Programme de régénération
du cerveau

En novembre 2003, NeuroScience Canada lançait le Programme de régénération du cerveau avec 8 millions $ dans le but d’accélérer l’excellente et novatrice recherche entreprise dans ce domaine. En 2004, trois équipes de chercheurs ont reçu chacune 1,5 million $ par année sur une période de trois ans, plus un montant additionnel de 20 000 $ par année pour les activités de réseautage. Leur recherche étudie toute la gamme des troubles neurologiques et psychiatriques, de même que les lésions de la moelle épinière et la douleur chronique.

Étude des gènes responsables de la maladie de Parkinson: nouvelle convergence vers la dysfonction mitochondriale et la mort neuronale.

Ce projet de recherche mené par le Dr Louis-Éric Trudeau de l’Université de Montréal étudie la maladie de Parkinson. Cette maladie entraîne la dégénérescence des cellules du cerveau appelées neurones qui produisent la dopamine comme neurotransmetteur. Il en résulte une perturbation dramatique et irréversible du fonctionnement des systèmes du cerveau qui contrôlent le mouvement. Bien que nous ne connaissions pas toutes les causes de la maladie, au cours des dernières années de nombreuses découvertes ont démontré la production de protéines anormales dans le cerveau de gens atteints de la maladie de Parkinson.

Le Dr Trudeau et son équipe tentent d’expliquer pourquoi ces perturbations génétiques entraînent la mort des neurones produisant la dopamine. Leur plus importante piste à suivre est que toutes les protéines anormales finissent par nuire d’une façon ou d’une autre aux mitochondries, ces nombreux petits organites dans les neurones. La dysfonction des mitochondries pourrait alors causer une perturbation de la physiologie neuronale et envoyer des signaux induisant la mort cellulaire. Il est possible que d’autres maladies neurodégénératives envoient aussi des signaux semblables. Afin d’éclaircir cette énigme, l’équipe réunit trois chercheurs spécialisés dans la biologie moléculaire des maladies neurodégénératives (Dr Edward Fon, Institut neurologique de Montréal ; Dr David S. Park et Dr Michael Schlossmacher, Université d’Ottawa), un chercheur spécialisé en génétique du développement neuronal (Dr Yong Rao, Centre de recherche en neurosciences, Université McGill), une scientifique qui s’intéresse aux mitochondries (Dre Heidi McBride, Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa), et un expert en physiologie et pharmacologie des neurones produisant la dopamine (Dr Louis-Éric Trudeau, Université de Montréal).

Les scientifiques membres de cette équipe multidisciplinaire pourront combiner leurs efforts dans le but d’identifier les mécanismes qui deviendront de nouvelles cibles dans l’élaboration de traitements non seulement pour la maladie de Parkinson mais aussi pour plusieurs autres maladies dégénératives dont la maladie d’Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux où on remarque aussi la mort anormale des neurones du cerveau.

Au cours de la première année de la subvention, l’équipe aura comme objectif d’évaluer l’impact de diverses mutations génétiques associées à la maladie de Parkinson sur le fonctionnement des organites intracellulaires appelés mitochondries et des neurones, particulièrement les neurones du cerveau produisant la dopamine. L’équipe concentrera ses premiers efforts sur les gènes LRRK2, DJ-1, Pink1 et Parkin. Des expériences seront effectuées sur des neurones de souris et de la mouche. Les Drs Yong et Park vont mettre au point de nouvelles approches pour inactiver la fonction de ces gènes chez la mouche et développer des tests comportementaux permettant d’évaluer l’impact fonctionnel. Les Drs Park et McBride vont poursuivre leurs efforts récents pour mettre au point de nouvelles approches permettant de mesurer les diverses fonctions mitochondriales. Les Drs Fon, Trudeau et Schlossmacher vont concentrer leurs premiers efforts sur le gène Parkin et vont évaluer l’impact de sa délétion sur la fonction mitochondriale et la physiologie des neurones à dopamine, l’étude des protéines avec lesquelles Parkin interagit, et la régulation de son expression. Ces études mèneront vers une plus grande compréhension des causes des lésions cérébrales dans le contexte de la maladie de Parkinson et autres troubles neurodégénératifs.

Progrès - deuxième année

Les découvertes les plus significatives enregistrées par l’équipe démontrent que les perturbations au niveau des gènes Parkin et DJ-1 altèrent la structure des mitochondries. Comme la forme et la structure interne est importante dans la production d’énergie chez les mitochondries, l’équipe tentera alors de comprendre comment les mutations et les changements de ces gènes perturbent la fonction mitochondriale. Les chercheurs ont observé que les mutations dans le gène Parkin perturbent la capacité des neurones à produire la dopamine. Une autre découverte significative rapportée dans le prestigieux journal Proceedings of the National Academy of Sciences, démontre que le gène Pink1 est nécessaire à la survie des cellules nerveuses du cerveau. En dernier lieu, l’équipe a identifié des protéines présentes dans les cellules qui régulent la fonction des gènes Parkin, DJ-1 et Pink1, permettant une première approche vers l’élaboration de nouveaux traitements pour cette maladie.

Exploiter les aspects bénéfiques de la réponse inflammatoire pour la régénération du système nerveux central.

Ce projet de recherche vise à étudier les effets bénéfiques de la réponse immunitaire dans le système nerveux central (SNC). Ce système est composé de deux parties distinctes, l’immunité innée et l’immunité acquise. L’immunité innée est la première à détecter les infections et à y réagir. Une bonne défense innée est un processus physiologique normal et essentiel pour réagir aux blessures et aux infections. Les microglies sont les cellules responsables de la réponse immunitaire innée dans le SNC. Lorsque celui-ci est blessé, un autre type de cellules de l’immunité innée, les macrophages, pénètrent le cerveau et la moelle épinière. L’étude va d’abord se pencher sur le rôle des cellules immunitaires innées dans les lésions du SNC et la progression des maladies neurodégénératives et de la myéline. L’étude de la contribution du système immunitaire inné à l’amélioration de la santé du SNC est très récente. L’équipe de chercheurs suggère qu’une activation immunitaire bien réglée du SNC peut faciliter la réparation des neurones endommagés durant les lésions et les maladie du SNC.

Le projet de recherche est mené par le Dr V. Wee Yong de l’Université de Calgary. Les membres de l’équipe sont le Dr Luanne Metz, Université de Calgary; Dr Christopher Power, Université de l'Alberta; Dr Peter Stys, Université de Calgary; Dr Fiona Costello, Université de Calgary; et Dr Serge Rivest, Université Laval. L’équipe cherche à cerner les conditions sous lesquelles une réponse inflammatoire propice encourage la guérison ; elle tente aussi de capter les aspects bénéfiques du système immunitaire pouvant favoriser la régénération de la gaine de myéline. L’approche est transformationnelle car elle promet de mettre au point de nouveaux moyens qui faciliteront la régénération du SNC. Cette recherche est pertinente dans le rétablissement de plusieurs troubles neurologiques dont les lésions de la moelle épinière, la sclérose en plaques et l'élimination des protéines toxiques dans la maladie d’Alzheimer.

Au cours de la première année de la subvention, l’équipe tentera de remanier les réactions inflammatoires afin de freiner les aspects nuisibles de l’inflammation sur le système nerveux tout en favorisant les aspects bénéfiques avec l’espoir qu’ils entraînent des effets positifs. Au cours de la première année, les laboratoires des Drs Power, Rivest et Yong vont collaborer afin de générer différents sous-ensembles de cellules inflammatoires qui seront testées sur des cultures de neurones et dans une préparation de tranches de moelle épinière avec l’aide de Dr Stys. Les chercheurs tâcheront de déterminer si les cellules inflammatoires endommagent les axones par un phénomène d’excitotoxicité. Ces expériences examineront le rôle d’un sous-ensemble immunitaire particulier sur l’intégrité neuronale et visent à élaborer des stratégies de neuroprotection pour prévenir les dommages aux neurones et aux nerfs. Afin d’étoffer cette recherche, l’équipe clinique des Drs Costello et Metz examineront des patients souffrant d’une inflammation du nerf optique à l’aide d‘un instrument ophthalmologique, la tomographie par cohérence optique (TCO). L’installation de l’appareil TCO et la formation du personnel sont prévues pour la première année. En outre, les Drs Costello et Metz commenceront le suivi longitudinal de patients souffrant de sclérose en plaques (SP) dans une étude de longue haleine afin de définir la relation entre l’inflammation du nerf optique, la perte de fibre nerveuse et la possibilité de guérison. Ces études cliniques vont préparer le terrain pour la planification d’essais, non seulement pour la neuroprotection mais aussi pour la réparation car un troisième volet de l’équipe du Dr Yong tente d’encourager la remyélinisation (réparation de la myéline) dans des modèles de démyélinisation.

Dans cette optique, la première année marquera le début d’une collaboration entre les Drs Stys, Rivest, Power et Yong sur les stratégies de réparation. Par ailleurs, les propriétés bénéfiques d’un système immunitaire normal et en santé seront exploitées afin de stimuler la réparation. Étant donné qu’il est de plus en plus admis que l’inflammation joue un rôle vital dans les blessures et la guérison, les expériences sont généralement pertinentes non seulement pour les processus d’inflammation tels que la SP et les accidents cérébrovasculaires, mais aussi pour ce qui est du vieillissement normal.

Progrès - deuxième année

Dr Yong et son équipe ont identifié de nouveaux agents qui protègent le cerveau contre les blessures, notamment le rayonnement ultraviolet et la vitamine D (Sloka et coll., soumis). Ils ont trouvé une étroite corrélation entre l’exposition aux rayons du soleil à certains endroits de la Terre et le risque diminué de sclérose en plaques. Une découverte particulièrement intéressante démontre que la vitamine D empêche les cellules nuisibles du système immunitaire – les lymphocytes T – de détruire les cellules nerveuses. Ils ont aussi trouvé que les lymphocytes T régulateurs, soit les cellules bénéfiques du système immunitaire, peuvent protéger le cerveau de souris contre les lésions causées par l’inflammation si les souris sont exposées en bas âge à une bactérie pathogène (Ellestad et coll., J Immunol, sous presse). En outre, dans le contexte des lésions de la moelle épinière chez la souris, ils ont conclu qu’un autre type de cellule inflammatoire, les neutrophiles, jouent un rôle bénéfique dans la coordination des réponses de guérison dans les tissus blessés (Stirling et coll., 2009). Dans un deuxième axe de recherche, ils ont exploré diverses approches pour favoriser la réparation de la myéline, la gaine protectrice des cellules nerveuses qui est endommagée dans les cas de sclérose en plaques causant l’apparition des symptômes. Ils ont identifié des médicaments qui activent les microglies, ces cellules du cerveau responsables de nettoyer les débris accumulés à la suite d’une lésion qui empêchent la réparation. De futures expériences détermineront si ces thérapies sont capables de réparer la moelle épinière blessée chez la souris. Le cas échéant, ils pourront entamer des essais cliniques chez les humains grâce à des médicaments déjà approuvés. Un modèle souris utilisé pour étudier la maladie d’Alzheimer a servi dans une autre série d’expériences tentant d’exploiter les bienfaits de l’inflammation. Ces souris produisent un surplus de protéine A-bêta qui est alors déposé dans le cerveau et cause des changements neuropathologiques semblables à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer. Le facteur de stimulation de colonie de macrophages utilisé pour traiter les souris rassemble les microglies dans le cerveau pour le débarrasser des dépôts toxiques de protéine A-bêta améliorant ainsi la neuropathologie et les changements de comportement (Boissonneault et coll., 2009). En dernier lieu, leur recherche clinique va bon train. Ils ont trouvé une nouvelle façon de définir le degré de gravité de la sclérose en plaques à l’aide d’un examen de la vue où ils mesurent les changements au niveau des cellules nerveuses des yeux. Ils recrutent des patients afin de déterminer si cet examen peut être utilisé en essai clinique afin d’évaluer de nouveaux traitements pour la maladie.