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Ce qu’un nouveau modèle murin peut nous apprendre sur la perte de poids, le métabolisme et la SLA

Regard sur la recherche 13 Avril 2022
Hoon-Ki Sung (gauche) et Jeehye Park

« Nous voulons offrir de l'espoir aux patients atteints de SLA. Notre objectif ultime est de trouver quelque chose qui pourrait réellement contribuer à atténuer les symptômes des patients atteints de SLA. C'est un objectif à long terme, mais cette étude pourrait constituer un premier pas vers une nouvelle approche thérapeutique. » - Dr Hoon-Ki Sung

Deux des principales caractéristiques de la SLA sont la perte de poids et le dysfonctionnement du métabolisme. Certains indices laissent croire que l'hypermétabolisme (lorsque le corps utilise trop d'énergie pour réguler des éléments comme l'appétit, la température et les hormones) pourrait être un facteur contributif, mais il n'existait pas de moyen efficace d'étudier ces questions.

Jusqu'à maintenant.

À l'aide d'un nouveau modèle murin, Dre Jeehye Park, généticienne et biologiste moléculaire au Hospital for Sick Children (SickKids), fait équipe avec des experts du métabolisme afin de comprendre comment et pourquoi les patients atteints de SLA perdent du poids. Les réponses pourraient offrir des informations cruciales sur les nouvelles façons de ralentir la progression de la maladie et d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SLA.

Une nouvelle façon d'étudier le métabolisme dans la SLA

Le nouvel outil exceptionnel utilisé dans l'étude a en fait été créé par le laboratoire de Dre Park : un modèle murin « knock-in » du dysfonctionnement de MATR3, l'une des causes génétiques les moins connues de la SLA.

Les modèles murins « knock-in » sont souvent considérés comme plus pertinents d'un point de vue clinique, car ils expriment la protéine mutante à des niveaux normaux, contrairement aux autres types de modèles qui surexpriment la protéine. Sans la présence des niveaux appropriés, il peut être difficile de dire si les conclusions de la recherche résultent de la maladie ou simplement de la présence d'une trop grande quantité de protéines.

Dre Park a créé ce nouveau modèle innovant grâce au financement d'une bourse de transition de carrière Société canadienne de la SLA-Brain Canada en 2016 et d'une subvention de projet 2019 de la Société canadienne de la SLA. Cette année, la bourse de découverte lui permet d'utiliser son modèle pour poser de nouvelles questions, notamment sur le métabolisme.

Peu après la création du modèle, Dre Park a remarqué quelque chose d'intéressant chez ses souris. Avec un seul changement génétique, elles ont commencé à développer toutes les caractéristiques de la SLA : défauts des motoneurones, faiblesse musculaire et, élément crucial pour cette étude, perte de poids.

C'est là que Dr Hoon-Ki Sung, spécialiste de l'étude des processus métaboliques à SickKids, entre en scène.

« J'ai senti que c'était le destin. »

Bien qu'ils travaillent sur deux processus physiologiques très différents dans deux laboratoires distincts, Dre Park et Dr Sung étaient déjà amis. Tous deux originaires de Corée du Sud, ils mangeaient parfois ensemble pour discuter de leurs recherches.

« Dr Sung est un chercheur plus expérimenté que moi, donc j'apprends beaucoup de lui, et pas seulement sur la recherche », nous confie Dre Park.

Lorsque Dre Park a dit au Dr Sung que ses souris ne gardaient pas leur poids, son intérêt a été piqué. Le métabolisme est sa spécialité.

« C'est comme si le destin voulait que nos recherches se rejoignent », affirme le Dr Sung.

Bien que n'étant pas un spécialiste de la SLA, il savait que des recherches récentes suggèrent que l'hypothalamus, qui régit nos processus métaboliques, pourrait être compromis dans la SLA.

Cependant, on ignore encore si l'hypermétabolisme contribue à la progression de la SLA chez les patients, ou le rôle joué par l'hypothalamus. C'est une porte qui n'a pas encore été ouverte.

Le modèle murin MATR3 de la Dre Park pourrait bien être la clé qui ouvrira cette porte.

Les docteurs Park et Sung espèrent que leurs recherches permettront de mieux comprendre certains des processus précoces chez les patients atteints de SLA et porteurs d'une mutation MATR3, afin de pouvoir intervenir plus tôt. Ces recherches pourraient également ouvrir la voie à de nouveaux traitements, notamment des traitements non invasifs visant à atténuer l'hypermétabolisme, comme les interventions sur le régime alimentaire et l'environnement qui aident les patients à garder leur poids et éventuellement à ralentir la progression de la maladie. Enfin, elles nous aideront à comprendre le rôle potentiel de l'hypothalamus dans la SLA, un aspect qui n'a pas vraiment encore été exploré.

« Cette étude a été classée très haut pour le facteur de nouveauté, » indique le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA. « Elle est vraiment unique. Elle nous permet d'examiner un phénomène qui se produit sans aucun doute chez l'humain, d'une manière qui n'avait pas été étudiée auparavant. »

Là depuis le début

Dre Park a commencé à travailler à l'hôpital SickKids il y a six ans. En tant que nouvelle chercheuse principale, elle a choisi de se concentrer sur la SLA parce qu'il y a encore tant de choses à découvrir. « Je voulais apporter ma contribution dans un domaine où je pourrais donner le meilleur de moi-même », affirme-t-elle.

Elle a déjà apporté une contribution importante au domaine avec son nouveau modèle murin, qui a été publié dans Nature Communications en 2020.

« J'ai été chanceuse de recevoir autant de soutien de la Société canadienne de la SLA et de Brain Canada, » indique-t-elle. « En général, les agences n'aiment pas trop financer une étude aussi préliminaire, qui n'a pas été faite auparavant. Grâce à leur soutien, j'ai pu me rendre là où j'en suis aujourd'hui. »

« C'est un modèle vraiment remarquable », confirme le Dr Sung. Au-delà de leurs études sur le métabolisme et l'hypothalamus, le modèle sera mis à la disposition des chercheurs sur la SLA de manière plus générale, lesquels pourront travailler sur d'autres aspects de cette cause méconnue de la SLA.

Un financement qui fait la différence

Depuis 2014, le partenariat composé de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada a permis d'investir plus de 24 millions de dollars dans des recherches de pointe qui ont permis de mieux comprendre la SLA. Le programme de bourses de découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, afin d'identifier les voies menant à des thérapies futures et à des soins optimisés pour améliorer la qualité de vie des personnes et des familles vivant avec cette maladie dévastatrice. En 2022, neuf projets retenus dans le cadre du programme de bourses de découverte 2021 recevront 1,125 million.

« Ce partenariat permet aux chercheurs de collaborer à des projets novateurs et, en fin de compte, d'avoir un impact positif sur les personnes atteintes de SLA », déclare Dre Catherine Ferland, cheffe de la recherche et des programmes à Brain Canada. 

Le programme de bourses de découverte est rendu possible grâce au soutien financier de Santé Canada, par l'intermédiaire du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, une entente novatrice entre le gouvernement du Canada (par l'intermédiaire de Santé Canada) et la Fondation Brain Canada, et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de la Société canadienne de la SLA et des efforts de la communauté, y compris 40 % des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.

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