Brain Canada

Les poissons tropicaux à la rescousse des troubles neurologiques

Par Brain Canada | Regard sur la recherche
Xiao-Yan Wen et Anju Philip, boursier postdoctoral, tenant un aquarium de poissons-zèbres

Image du cerveau d’un poisson-zèbre

La stratégie classique de développement ciblé de médicaments (criblage in vitro) porte rarement fruit, alors que la plupart des drogues nouvelles de recherche (DNR) échouent aux essais cliniques pour cause de toxicité ou de manque d’effi cacité. Par contre, les modèles de mammifères sont très utiles pour étudier des mécanismes pathologiques et tester des traitements, mais se prêtent mal au dépistage à grande échelle de cibles thérapeutiques.

Les poissons-zèbres s’avèrent un modèle préclinique idéal, car ils partagent un grand nombre de gènes avec l’humain, et que plusieurs gènes qui causent des maladies chez les humains ont des équivalents chez le poisson-zèbre. (voir l’encadré sur le poisson-zèbre). Grâce à la subvention de la Fondation Brain Canada, le Dr Wen et son équipe pluridisciplinaire de chercheurs œuvrant aux quatre coins du pays ont créé Z-BRAIN, une plateforme de criblage à haut débit ciblant les troubles neurologiques. Celle-ci fait appel à des modèles de maladie du système nerveux central (SNC) pour découvrir des médicaments directement dans l’embryon de poissons-zèbres (in vivo).

L’équipe regroupe des spécialistes en développement de médicaments, en technologie robotique, en chimie médicinale, en bioinformatique, en mécanismes pathologiques et en modélisation de poissons-zèbres. Les troubles neurologiques ciblés incluent notamment les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, la SLA, l’épilepsie, la schizophrénie, la dépression/stress, les ACV et les traumatismes cérébraux. Six partenaires industriels (Eli Lilly, Treventis Corporation, Atuka inc., Edge Thera- peutics inc., Janssen Pharmaceutical et Life Chemicals) et plusieurs collaborateurs internationaux participent aux travaux.

La plateforme de découverte pour SNC mise sur l’actuelle infrastructure de criblage de l’Hôpital St. Michael’s de Toronto qui est fi nancée par le FCI. Cette technologie robotisée crible des embryons de poissons-zèbres porteurs d’une mutation génétique ou de transgènes humains. Complètement autonome, ce système de pointe peut trier les embryons de poissons et même administrer des médicaments afi n d’en évaluer l’effi cacité. La plateforme a pris son essor grâce à la subvention de la Fondation Brain Canada. Les fonds ont servi à embaucher du personnel informatique et d’ingénierie mécanique, ainsi que des spécialistes en modélisation de pathologies, en criblage de composés, en bases de données et en chimioinformatique.

Depuis qu’elle reçoit la subvention, l’équipe a largement perfectionné les modèles aquicoles des maladies d’Alzheimer et de Parkinson, de SLA, d’épilepsie, de schizophrénie, de fuite vasculaire/hémorragie cérébrale, de phobie/anxiété/stress et de traumatisme cérébral. Leurs travaux ont aussi donné lieu à des essais cliniques de phase 2b évaluant un composé (Pimozide) découvert grâce aux modèles SLA de poissons-zèbres.

D’autres composés sont en phase préclinique, visant notamment les ACV et la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont également fondé ZebraPeutics inc. et DanioDesign inc., des entreprises off rant des services de développement préclinique et des lignées de poissons-zèbres transgéniques et mutants. Enfi n, ils ont régulièrement organisé des retraites-conférences baptisées Z-BRAIN et des conférences internationales sur la médecine de précision basée sur les poissons-zèbres qui ont attiré plus de 200 chercheurs canadiens et étrangers. Ces événements ont mobilisé les chercheurs du milieu biologique et médical afi n d’accélérer l’aboutissement des applications pratiques de leurs connaissances.

“Absolument unique en son genre, cette nouvelle plateforme met à contribution l’expertise en neuroscience canadienne et internationale.”

— Xiao-Yan Wen, M.D., Ph.D. Hôpital St. Michael