Comprendre la fonction neuronale dans les maladies du cerveau

Hong Lu est l'un des deux lauréats des bourses d'excellence Shireen et Edna Marcus décernées par Brain Canada en 2021. M. Lu termine son doctorat à l'Université de la Colombie-Britannique sous la supervision d'Ann Marie Craig, dont le laboratoire a découvert un processus essentiel au développement adéquat des synapses. La bourse de 4 500 dollars soutient le développement académique du lauréat et ses recherches sur les TSA.

Le financement de la bourse d'excellence Shireen et Edna Marcus est assuré par la Fondation Shireen et Edna Marcus, un organisme de bienfaisance dont l'objectif est de soutenir les institutions canadiennes et les organismes de bienfaisance enregistrés qui mènent ou aident des recherches sur la prévention ou le traitement de l'autisme. Elle soutient les bourses d'études de Brain Canada depuis 2019. Pour ce projet, la recherche se concentre sur les neurexines, un groupe de 3 gènes qui donnent naissance à des protéines situées d'un côté de la synapse, appelé côté pré-synaptique, et qui interagissent avec des protéines situées de l'autre côté de la synapse, le côté post-synaptique, pour aider les neurones à se lier entre eux et à déterminer les propriétés de la synapse. L'une de ces neurexines, la neurexine-1, présente un intérêt particulier car de plus en plus d'éléments indiquent qu'il manque à certains patients atteints de schizophrénie et de TSA l'une des deux copies du gène de la neurexine-1 normalement présent dans l'ADN. En fait, la base de données génétiques de la Simons Foundation Autism Research Initiative, un outil destiné à la communauté des chercheurs sur l'autisme qui identifie les gènes impliqués dans la susceptibilité à l'autisme, cite la neurexine-1 comme l'un des principaux gènes de risque pour les TSA.

Au sein d'une équipe dirigée par Peng Zhang, Hong a découvert que la modification de la neurexine-1 par l'ajout d'un glycan rare, l'héparane sulfate, est essentielle pour la structure et la fonction synaptiques. La modification de l'héparane sulfate contrôle la liaison des neurexines à de multiples ligands postsynaptiques. Hong étudie actuellement des souris présentant des mutations spécifiques de la neurexine-1 afin de modéliser les TSA et de tester une nouvelle orientation thérapeutique tirant parti de ces récentes découvertes. L'objectif de Hong est d'atténuer les déficits résultant de la perte d'une copie du gène de la neurexine-1 en renforçant la fonction de la neurexine-1 restante. En utilisant une technique appelée électrophysiologie, qui permet d'enregistrer les niveaux d'activité de neurones individuels, les données préliminaires de Hong soutiennent cette hypothèse, montrant que cette approche ciblée pourrait effectivement restaurer la fonction neuronale à la normale.

À l'avenir, M. Hong souhaite valider ces résultats en examinant ce qui se passe au niveau des structures cérébrales proprement dites. Pour ce faire, il utilisera d'abord une technique appelée microscopie électronique 3D, qui lui permettra de voir les caractéristiques détaillées des synapses. Il utilisera ensuite une technique plus récente appelée microscopie d'expansion, dans laquelle le tissu cérébral est incubé dans des produits chimiques qui le rendent transparent et le dilatent jusqu'à 64 fois. Cette technique lui permettra d'examiner la composition moléculaire des synapses cérébrales, ce qui n'a jamais été fait auparavant dans ces modèles de TSA. Parallèlement, l'équipe de M. Hong collabore avec le laboratoire de Richard Brown et l'étudiant en doctorat Kyle Roddick de l'université Dalhousie pour évaluer le comportement des différents modèles de souris. Le groupe espère que l'approche ciblée permettra également de sauver les comportements similaires à ceux de l'autisme ou de la schizophrénie.

Bien qu'il reste encore beaucoup à faire pour comprendre pleinement ce qui se passe lorsque l'efficacité de la neurexine-1 est altérée, M. Hong espère que ce projet nous aidera à mieux comprendre les mécanismes neuronaux de l'autisme. En fin de compte, ses recherches pourraient également déboucher sur des traitements susceptibles d'atténuer les défauts neuronaux observés dans certains troubles neuropsychiatriques, ajoutant ainsi au répertoire des outils disponibles pour aider les patients.