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Comment des découvertes "accidentelles" peuvent conduire à de nouvelles connaissances sur la biologie de la SLA

Impact de la recherche

"Nous devons comprendre les principes fondamentaux, nous devons comprendre la biologie cellulaire sous-jacente afin de pouvoir créer de bonnes thérapies, conçues de manière rationnelle - Dr. Christine Vande Velde

"Tout a commencé par une découverte accidentelle", explique le Dr Christine Vande Velde, biologiste cellulaire au Centre de recherche du CHUM de l'Université de Montréal.

Il y a plus de 10 ans, le laboratoire du Dr Vande Velde est tombé sur quelque chose d'intéressant : une isoforme protéique unique appelée hnRNP A1B (ou A1B en abrégé) que l'on trouvait principalement dans les motoneurones du système nerveux central. En tant que chercheuse sur la SLA, cette découverte a piqué sa curiosité, car la dégénérescence des motoneurones est la caractéristique de la maladie. Il est essentiel de comprendre la biologie unique de ces cellules pour pouvoir un jour mettre au point des thérapies efficaces.

Grâce à une subvention à la découverte de SLA Canada-Cerveau Canada, la Dre Vande Velde et ses collaborateurs rassemblent des années de découvertes fortuites pour mieux comprendre la fonction - ou le dysfonctionnement - de l'A1B dans le fonctionnement des motoneurones, afin que les chercheurs puissent comprendre cette maladie débilitante.

S'appuyer sur une décennie de découvertes

Cette découverte fondamentale a eu lieu en 2011, "et elle n'a pas cessé depuis", a déclaré le Dr Vande Velde. "J'avais l'intuition que c'était important Après une décennie de travail acharné sur la protéine, les pièces du puzzle s'assemblent.

Les chercheurs savent depuis un certain temps que les modifications de la TDP-43, une protéine de liaison à l'ARN qui vit habituellement dans le noyau d'une cellule, constituent une pièce essentielle du puzzle de la biologie de la SLA.

Des travaux antérieurs du laboratoire Vande Velde ont révélé que la TDP-43 joue un rôle dans la régulation de l'épissage d'un gène appelé HNRNPA1. Selon la façon dont le code HNRNPA1 est lu dans une cellule, deux formes différentes de la protéine peuvent être créées : la hnRNP A1 et la hnRNP A1B (une forme allongée). Les deux formes de la protéine jouent probablement un rôle dans le déplacement de l'ARN (les "messagers" de notre cellule) à travers un motoneurone entier - une tâche énorme, puisque les motoneurones s'étendent du système nerveux central jusqu'aux extrémités de nos doigts et de nos orteils.

"Nous avons fait des recherches et nous avons constaté qu'il y avait très peu de recherches sur l'A1B", a déclaré le Dr Vande Velde. Il était temps de se mettre au travail.

A1B : l'isoforme Boucle d'or

Depuis, le Dr Vande Velde a appris que lorsque le TDP-43 est réduit, on commence à voir plus de la forme alternative A1B de la protéine dans les motoneurones. D'où la question suivante : que se passe-t-il lorsque le rapport entre la forme A1B et sa forme normale n'est pas respecté ?

De l'autre côté de son laboratoire, les scientifiques se penchent sur des questions liées au stress cellulaire. Ils se sont rapidement rendu compte que lorsque les motoneurones sont stressés, le rapport entre la protéine normale et la forme alternative A1B change.

"Nous pensons que l'A1B est comme Boucles d'or. On ne peut pas en avoir trop ni pas assez", explique le Dr Vande Velde.

Toutes ces connaissances forment la base des questions que le Dr Vande Velde pose avec l'aide du Discovery Grant : quelle est la fonction principale de l'A1B ? Qu'arrive-t-il aux cellules lorsqu'il y a trop d'A1B ? Et quelle est la place du stress cellulaire dans tout cela ? Il est essentiel de trouver des réponses à certaines de ces questions pour comprendre le tableau biologique plus large de la SLA.

"Il s'agit d'une biologie incroyablement complexe, de sorte que chaque petit gain de compréhension nous aide à obtenir une image plus complète, ce qui nous permettra éventuellement d'identifier une cible thérapeutique pour la SLA", a déclaré le Dr David Taylor, vice-président de la recherche pour la Société canadienne de la SLA. "Si nous comprenons pourquoi un élément devient toxique, nous pourrons peut-être intervenir sur le plan thérapeutique et ralentir la progression de la dégénérescence des motoneurones

"La chance sourit à l'esprit préparé

"Dans mon laboratoire, nous lisons beaucoup", a déclaré le Dr Vande Velde. Elle décrit comment elle et ses collègues étudient régulièrement comment les connaissances sur les mécanismes cellulaires impliqués dans d'autres maladies pourraient être appliquées à leurs recherches sur la SLA. Cette ouverture d'esprit alimente de nouvelles idées sur les questions de recherche spécifiques à la SLA.

Le dicton qu'elle préfère est celui qu'elle a appris lorsqu'elle était étudiante diplômée : "La chance sourit à ceux qui sont bien préparés Et cela se voit. Bon nombre des questions qu'elle et ses collaborateurs posent dans le cadre de cette subvention à la découverte sont alimentées par les liens "fortuits" qu'elle et son équipe ont noués au fil des ans et qui ont permis d'associer leurs lectures fertiles à leurs propres recherches.

Cette ouverture aux idées nouvelles s'accompagne d'un engagement fort en faveur de la collaboration. Pour ce projet, le Dr Vande Velde travaille avec le Dr Marlene Oeffinger, biochimiste à l'Institut de recherches cliniques de Montréal, affilié à l'Université de Montréal.

"Le Dr Oeffinger nous aide sur le plan méthodologique, en déterminant comment répondre à certaines des questions que nous posons", a déclaré le Dr Vande Velde. "C'est une chercheuse exceptionnelle qui nous aidera à déterminer avec quoi cette protéine unique pourrait interagir dans le neurone. C'est la raison pour laquelle j'aime collaborer. Je ne sais tout simplement pas comment tout faire"

Une force de frappe supérieure à la moyenne

Mme Vande Velde explique que ses recherches sont motivées par bien plus qu'une simple passion pour la science.

Elle est particulièrement inspirée par la communauté des patients atteints de SLA et de leurs familles qu'elle a rencontrée au fil des ans. "Je tiens à remercier les familles qui ont consacré du temps à la collecte de fonds et à la sensibilisation à la recherche sur la SLA. La communauté de la SLA se surpasse", a-t-elle déclaré.

Un financement qui a un impact

Depuis 2014, le partenariat entre SLA Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 24 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a aidé à mieux comprendre la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice. En 2022, neuf projets récompensés dans le cadre du programme de subventions à la découverte 2021 bénéficieront d'un financement de 1,125 million de dollars.

"Après huit ans de collaboration, nous avons été en mesure d'investir beaucoup dans la recherche sur la SLA ", a déclaré la Dre Catherine Ferland, chef de la recherche et des programmes à Brain Canada. "Ce partenariat profite à la fois aux chercheurs et aux personnes atteintes de la SLA, et nous voyons déjà les fruits de cet investissement."

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible grâce au soutien financier de Santé Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, une entente novatrice entre le gouvernement du Canada (par l'entremise de Santé Canada) et la Fondation Brain Canada, et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de SLA Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.

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