Le lien entre le cerveau et l'intestin : Un probiotique pourrait-il aider à retarder l'apparition ou la gravité des symptômes de la SLA ?

La subvention à la découverte aide les chercheurs à explorer le lien entre le cerveau et l'intestin et le potentiel des futures thérapies de la SLA

"Je ne saurais trop insister sur l'importance de cette aide à la découverte pour l'avancement de la recherche sur la SLA au Canada", déclare M. Parker. "Il finance des recherches pertinentes sur la SLA avec une approche translationnelle, qui pourraient ne pas être prises en considération pour une subvention conventionnelle, et il permet aux projets de passer à l'étape critique suivante

La relation entre l'intestin et le cerveau a fait l'objet d'une attention croissante ces dernières années, et bien qu'il soit prouvé que les probiotiques favorisent la santé de l'intestin, de nouvelles recherches montrent que les probiotiques pourraient également avoir des possibilités d'applications intrigantes dans le domaine de la SLA. Une équipe dirigée par le Dr Alex Parker (Département des neurosciences, CRCHUM, Université de Montréal) a montré que certaines bactéries probiotiques semblent supprimer les déficits moteurs et la dégénérescence des motoneurones dans les modèles animaux de la SLA. La collaboration avec le Dr Matthieu Ruiz (Département de nutrition, Université de Montréal et codirecteur de la plateforme métabolomique de l'Institut de Cardiologie de Montréal) a permis de mieux comprendre la biologie, en particulier les mécanismes lipidiques impliqués.

Mais il reste encore du travail à faire pour expliquer exactement comment ces bactéries probiotiques particulières influencent la progression de la maladie dans les modèles animaux - et pour voir si ces probiotiques pourraient un jour être inclus dans le traitement des personnes vivant avec la SLA. Grâce à une subvention à la découverte de 125 000 $ accordée par le Programme de recherche de SLA Canada en partenariat avec Brain Canada, les Drs Parker et Ruiz sont en mesure de passer à l'étape suivante.

Le concours de subventions à la découverte a été rendu possible grâce à des fonds de contrepartie provenant du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, un partenariat novateur entre le gouvernement du Canada (par l'entremise de Santé Canada) et Brain Canada, et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA et des donateurs d'ALS Canada.

Modèles de vers et microbiome

Leur projet est né des travaux de Parker sur les probiotiques dans les modèles de vers. Alors que les travaux sur les modèles de souris peuvent être coûteux et prendre du temps, le minuscule ver rond C. elegans peut être reproduit rapidement, ce qui permet aux chercheurs de tester des milliers de molécules et d'obtenir des résultats en une fraction du temps. "Vous changez leur source de nourriture et vous changez leur microbiome", explique Parker, "et notre équipe a trouvé deux probiotiques qui étaient vraiment efficaces dans nos modèles de vers de la SLA" Une souche probiotique spécifique, HA-114, s'est révélée particulièrement intéressante.

Audrey Labarre, étudiante en doctorat, a joué un rôle clé dans ce travail : "Elle a été la force motrice de ce projet depuis le premier jour", déclare Parker. Récipiendaire d'une bourse de stagiaire de SLA Canada, Audrey Labarre, dont l'article sur les travaux de l'équipe est actuellement en cours de révision, est depuis longtemps convaincue de l'impact des bactéries intestinales sur le cerveau. "J'ai de la chance, car je me suis tenue à ma question de recherche et mon hypothèse est aujourd'hui étayée par de nombreuses données", explique-t-elle.

Prochaine étape : débloquer le mécanisme

Quelle est la prochaine étape ? Grâce à la subvention à la découverte, les équipes de recherche seront en mesure de tester le HA-114 de manière plus approfondie sur des modèles de souris, d'analyser l'ensemble des changements métaboliques provoqués par le HA-114 et, dans l'idéal, de passer à l'étape clinique.

"Nous travaillons ensemble pour aller jusqu'à la biologie cellulaire moléculaire, pour clarifier les mécanismes lipidiques impliqués, parce que c'est ce qui pourrait préparer le terrain pour les tests cliniques", déclare Parker.

Les premiers résultats obtenus par M. Parker ont intrigué : la science a démontré un effet cohérent, mais aussi un besoin clair. "Nous avons dû faire appel à des experts en biologie lipidomique à grande échelle", se souvient-il, pour comprendre comment et pourquoi la maladie ralentissait comme elle le faisait dans les modèles de vers de la SLA. "Nous devions découvrir le mécanisme, en particulier La lipidomique est un domaine d'étude en plein essor qui utilise des approches de chimie analytique pour étudier le contenu lipidique des cellules. La compréhension du métabolisme lipidique peut nous aider à comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie, notamment la manière dont le dysfonctionnement du métabolisme énergétique dans la SLA peut contribuer à la progression de la maladie.

C'est là qu'intervient le Dr Matthieu Ruiz. Expert en métabolomique et doté d'une grande expérience dans le domaine des maladies mitochondriales, le Dr Ruiz souhaitait mettre son expertise au service de l'étude de la SLA. "L'une des choses que nous essayons de faire, de notre côté, est d'isoler et d'identifier les signatures spécifiques des manifestations cliniques de la maladie", explique-t-il. "La lipidomique non ciblée est intéressante, car elle permet même de trouver de nouveaux marqueurs, et les connaissances acquises dans le cadre d'une maladie rare peuvent potentiellement être appliquées à d'autres

Parker estime qu'en examinant la bêta-oxydation mitochondriale - le processus métabolique par lequel les acides gras sont transformés en énergie - son groupe a identifié un nouveau mécanisme. Tout aussi novateur est le partenariat avec Ruiz, qui associe le travail génétique sur les organismes modèles à la biologie des lipides.

Des vers aux souris, jusqu'aux essais cliniques

Soutenues par la subvention à la découverte, les équipes sont maintenant prêtes à faire passer leur étude du modèle simple du ver au modèle plus complexe de la souris. En ce qui concerne l'étape clinique qui pourrait suivre, le probiotique pourrait présenter un avantage particulier. Comme l'explique Ruiz, "d'autres approches pharmacologiques peuvent être plus toxiques - pathotoxiques, neurotoxiques et cardiotoxiques - mais les probiotiques sont plus sûrs" Parker note que de nombreux nouveaux médicaments échouent au stade clinique en raison d'effets secondaires indésirables qui peuvent être nocifs même pour des personnes en bonne santé. En revanche, les probiotiques sont facilement tolérés, ce qui pourrait être bénéfique au projet lors de ses prochaines étapes - et pourrait finalement positionner le HA-114 comme un complément thérapeutique prometteur aux traitements de la SLA.

Remarque importante : les travaux des docteurs Parker et Ruiz portent sur un probiotique non commercialisé appelé HA-114, et il est recommandé de discuter au préalable avec les membres d'une équipe clinique spécialisée dans la SLA de la possibilité de prendre des suppléments probiotiques.

Un financement qui fait la différence

Le programme de subventions à la découverte rend ces liens possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs cerveaux pour s'attaquer à des problèmes complexes. Les subventions à la découverte donnent aux nouvelles idées prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour gagner du terrain ; en 2021, huit projets bénéficieront d'un financement total d'un million de dollars.

En savoir plus

• Société canadienne de la SLA: recherche et défense des intérêts des patients pour un avenir sans SLA

• Brain Canada : 20 ans d'avancement de la recherche canadienne sur le cerveau

• Tous les lauréats des subventions à la découverte 2020