L'inflammation de cette voie pourrait-elle constituer une nouvelle cible pour les traitements de la SLA ?

"La subvention à la découverte est très importante pour nous", déclare le Dr Luo, "car elle nous permet d'examiner rapidement les résultats" Le Dr Cashman souligne également que la rapidité est un avantage de ce modèle de financement : "Il permet à des équipes comme la nôtre de mener une étude à court terme, relativement peu coûteuse, pour espérer impliquer une nouvelle cible en vue d'une traduction et d'un travail plus mécanique, qui pourrait ensuite être financé par une subvention plus importante, dans le cadre d'un projet à plus long terme."

Une voie nouvellement identifiée a suscité l'intérêt des chercheurs du monde entier pour son rôle possible dans la SLA. Récemment, le Dr Honglin Luo, virologue canadien, en collaboration avec son collègue le Dr Neil Cashman, a découvert qu'une voie immunitaire connue sous le nom de cGAS-STING - une abréviation plus accrocheuse pour GMP-AMP synthase cyclique-stimulateur des gènes de l'interféron - est activée par des mutations dans le gène SOD1, qui est un facteur causal de la SLA.

Aujourd'hui, avec le soutien d'une subvention à la découverte 2020, l'équipe de l'université de Colombie-Britannique va aller plus loin dans la détermination du rôle que joue cGAS-STING dans la SLA, et voir si cette voie pourrait être une cible viable pour un traitement futur.

Trois pays, une voie commune

En août 2020, une étude américaine publiée dans Nature a établi un lien entre la SLA C9ORF72 et l'inflammation médiée par la voie cGAS-STING ; très peu de temps après, en octobre, un article australien publié dans Cell a établi un lien entre l'activation de cGAS-STING et la protéine TDP-43 (une protéine liée à la SLA codée dans le gène TARDP). La découverte du Dr Luo a permis d'intégrer la SOD1, apportant une preuve supplémentaire que la neuroinflammation déclenchée par cGAS-STING pourrait être une caractéristique commune aux différentes présentations de la SLA.

Contexte : la neuroinflammation est commune à plusieurs maladies neurodégénératives et joue probablement un rôle central dans la progression de la maladie. Dans la SLA, la neuroinflammation semble être liée à une activation anormale de la réponse immunitaire innée d'une personne ; pour la voie cGAS-STING, cela peut être déclenché par la présence d'un ADN cytosolique erroné résultant d'une mutation génétique. Ensemble, ces trois études pourraient suggérer que le blocage de cette voie pourrait être une option thérapeutique viable pour la SLA, à tester dans de futurs essais cliniques.

La subvention à la découverte donne de l'élan au projet

Grâce à ce financement, les docteurs Luo et Cashman vont pouvoir accélérer leurs travaux. La prochaine étape ? Voir si la suppression génétique ou pharmaceutique de cGAS-STING pourrait modifier l'évolution de la maladie chez une souris modèle de la SLA, afin de déterminer s'il s'agit d'une cible efficace pour le traitement. Le Dr Luo a observé une activation très précoce de cGAS-STING chez ces souris, de sorte que le blocage de cette voie pourrait retarder l'apparition de la maladie et/ou en ralentir la progression.

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA, explique que ce projet est particulièrement intéressant car, bien que de nombreux gènes différents soient à l'origine de la SLA, ces découvertes pourraient mettre en évidence un processus commun largement partagé. "Plus nous aurons de preuves vérifiées de manière indépendante sur les cibles thérapeutiques, plus nous serons confiants au moment de passer à l'étape des essais cliniques", explique M. Taylor.

Deux expériences ambitieuses - et comment les souris "knock-out" peuvent aider

Prochaine étape : l'équipe poursuivra ses travaux dans le cadre d'une double expérience, dont la première partie sera consacrée à l'étude de la SOD1 ALS dans des modèles murins. Pour certaines souris, la voie cGAS-STING sera supprimée, ou "knock-out", afin de voir si la désactivation de cette voie critique retarde l'apparition de la maladie. Toutes les souris seront ensuite soumises à une série de tests - surveillance des capacités motrices et de la force de préhension, entre autres indicateurs - pour voir si la suppression de la voie cGAS-STING entraîne un retard dans la progression des symptômes de la SLA. Les chercheurs observeront si le groupe témoin de souris SOD1 développe une neuroinflammation résultant de l'activation de la voie cGAS-STING, et si les souris knock-out n'en développent pas.

Le Dr Luo explique que dans une expérience parallèle, ils examineront également la suppression de cGAS-STING in vitro, en utilisant des cultures cellulaires, afin d'évaluer rapidement le rôle dans une variété d'autres types de SLA, et d'étendre la portée de l'étude au-delà de la SOD1. Son équipe espère confirmer que la suppression de cGAS-STING protège contre les dommages cellulaires causés par de multiples types de déclencheurs de la SLA : "J'espère que nous pourrons en faire une cible thérapeutique pour limiter la progression de la maladie", déclare-t-elle.

Soutenir des partenariats audacieux pour un avenir plein d'espoir

La subvention permettra aux docteurs Luo et Cashman de franchir une nouvelle étape dans leur collaboration. "La subvention à la découverte est très importante pour nous, explique le Dr Luo, car elle nous permet d'examiner rapidement les résultats Le Dr Cashman souligne également que la rapidité est un avantage de ce modèle de financement : "Il permet à des équipes comme la nôtre de réaliser une étude à court terme, relativement peu coûteuse, dans l'espoir d'impliquer une nouvelle cible en vue d'une traduction et d'un travail plus mécanique, qui pourrait ensuite être financé par une subvention plus importante, dans le cadre d'un projet à plus long terme."

Ce n'est pas la première fois que les deux chercheurs travaillent ensemble. Fascinée par les interactions entre le virus et l'hôte, le Dr Luo s'était auparavant concentrée sur des pathologies telles que la myocardite et le cancer du poumon. Mais lorsque ses travaux ont commencé à croiser la SLA il y a environ cinq ans, elle s'est adressée à un autre chercheur de l'UBC, le Dr Cashman, pour lui demander son avis. "Ce fut un plaisir et un honneur absolus d'aider une jeune scientifique à réaliser ce qu'elle voulait accomplir", se souvient le Dr Cashman, clinicien-chercheur spécialisé dans la SLA, qui compte 35 ans d'expérience à son actif. Ils sont restés en contact depuis, au fur et à mesure que les travaux du Dr Luo se développaient dans ce domaine.

Le Dr Cashman affirme que les choses ont énormément changé au cours des décennies qu'il a consacrées aux soins et à la recherche sur la SLA : "Autrefois, nous posions le diagnostic et tenions en quelque sorte la main des patients et de leurs familles. Il n'y avait que des traitements symptomatiques et on ne comprenait pas la génétique de la SLA" Tout cela s'est amélioré au cours des décennies suivantes, dit-il, depuis l'apparition des premières thérapies médicamenteuses dans les années 1990 jusqu'à la compréhension croissante, aujourd'hui, de la génétique complexe, mais en interaction, de la SLA.

Son point de vue ? "D'une maladie sans espoir, elle est devenue une maladie pleine d'espoir", déclare-t-il. "Il n'y a jamais eu autant de personnes qui travaillent et réfléchissent sur la SLA

Un financement qui fait la différence

Le programme de subventions à la découverte rend ces liens possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs cerveaux pour s'attaquer à des problèmes complexes. Les subventions à la découverte donnent aux nouvelles idées prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour prendre de l'ampleur ; en 2021, huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat entre ALS Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a contribué à faire avancer l'étude de la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour alimenter l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice.

"Le Programme de subventions à la découverte permet de réunir des équipes uniques, encourageant les chercheurs à combiner leur expertise de façon novatrice ", a déclaré la Dre Viviane Poupon, présidente-directrice générale de Brain Canada. "Nous sommes ravis de nous associer à la Société canadienne de la SLA pour financer la recherche, accélérer les percées et aider à améliorer les résultats pour les Canadiens atteints de la SLA

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible par Brain Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs d'ALS Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.