Ce qu'un nouveau modèle de souris peut nous apprendre sur la perte de poids, le métabolisme et la SLA

Deux des principales caractéristiques de la SLA sont la perte de poids et le dysfonctionnement métabolique. Certains indices laissent penser que l'hypermétabolisme - lorsque l'organisme utilise trop d'énergie pour réguler des éléments tels que l'appétit, la température et les hormones - pourrait être un facteur contributif, mais il n'existait pas de moyen efficace d'étudier ces questions.

Jusqu'à présent, il n'existait pas de méthode efficace pour étudier ces questions.

À l'aide d'un nouveau modèle de souris, le Dr Jeehye Park, généticien et biologiste moléculaire à l'Hospital for Sick Children (SickKids), fait équipe avec des experts en métabolisme dans l'espoir de comprendre comment et pourquoi les patients atteints de SLA perdent du poids. Les réponses pourraient fournir des indications cruciales sur de nouveaux moyens de ralentir la progression de la maladie et d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SLA.

Une nouvelle façon d'étudier le métabolisme dans la SLA

Le nouvel outil exceptionnel utilisé dans l'étude a été créé par le laboratoire du Dr Park : un modèle de souris "knock-in" du dysfonctionnement de MATR3, l'une des causes génétiques les moins bien comprises de la SLA.

Les modèles de souris knock-in sont souvent considérés comme plus pertinents sur le plan clinique parce qu'ils expriment la protéine mutante à des niveaux normaux, contrairement à d'autres types de modèles qui surexpriment la protéine. Sans les niveaux appropriés, il peut être difficile de dire si les résultats de la recherche sont liés à une maladie ou s'ils sont simplement dus à la présence d'une trop grande quantité de protéine.

Le Dr Park a créé ce nouveau modèle novateur grâce à une bourse de transition de carrière de SLA Canada-Cerveau Canada en 2016 et à une subvention de projet de SLA Canada en 2019. La subvention à la découverte de cette année lui permet maintenant d'utiliser son modèle pour poser de nouvelles questions, en particulier sur le métabolisme.

Peu après la création du modèle, la Dre Park a remarqué quelque chose d'intéressant chez ses souris. Avec un seul changement génétique, elles ont commencé à développer toutes les caractéristiques de la SLA : défauts des motoneurones, faiblesse musculaire et, point crucial pour cette étude, perte de poids.

C'est alors que le Dr Hoon-Ki Sung, spécialisé dans l'étude des processus métaboliques à SickKids, entre en scène.

"C'était le destin"

Bien qu'ils travaillent sur deux processus physiologiques très différents dans deux laboratoires distincts, le Dr Park et le Dr Sung étaient déjà amis. Tous deux originaires de Corée du Sud, ils déjeunaient ensemble pour parler de leurs recherches.

"Le Dr Sung est pour moi un chercheur chevronné, et j'apprends donc beaucoup de lui, et pas seulement en matière de recherche", explique le Dr Park.

Lorsque le Dr Park a expliqué au Dr Sung que ses souris ne prenaient pas de poids, son intérêt a été éveillé. Le métabolisme est sa spécialité.

"Le destin a voulu que nos recherches se rejoignent", a déclaré le Dr Sung.

Bien qu'il ne soit pas spécialiste de la SLA, il savait que des recherches récentes suggéraient que l'hypothalamus, qui régit nos processus métaboliques, pouvait être compromis dans la SLA.

Mais on ne sait pas encore si l'hypermétabolisme contribue à la progression de la SLA chez les patients, ni quel pourrait être le rôle de l'hypothalamus. Jusqu'à présent, il s'agit d'une porte non ouverte.

Le modèle de souris MATR3 du Dr Park pourrait être la clé qui l'ouvrira.

Park et Sung espèrent que leurs recherches permettront de mettre en lumière certains des processus précoces qui se déroulent chez les patients atteints de SLA et porteurs d'une mutation du gène MATR3, ce qui permettra d'intervenir plus tôt. Elles pourraient également ouvrir la voie à de nouvelles thérapies, y compris des thérapies non invasives visant à atténuer l'hypermétabolisme, telles que des interventions sur le régime alimentaire et l'environnement qui aident les patients à maintenir leur poids et, éventuellement, à ralentir la progression de la maladie. Enfin, cette étude nous aidera à comprendre le rôle potentiel de l'hypothalamus dans la SLA, un aspect qui n'a pas encore été exploré.

"Cette étude a été classée très haut pour son caractère novateur", a déclaré le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA. "Elle est vraiment unique. Ils nous donnent la possibilité d'examiner quelque chose qui se produit certainement chez les humains, d'une manière qui n'a jamais été examinée auparavant

Présent depuis le début

Le Dr Park a commencé à travailler à SickKids il y a six ans. En tant que nouvelle chercheuse principale, elle a choisi de se concentrer sur la SLA parce qu'il reste encore beaucoup de choses à explorer. "Je voulais essayer de contribuer à quelque chose où je pouvais faire de mon mieux", a-t-elle déclaré.

Elle a déjà apporté une contribution importante au domaine avec son nouveau modèle de souris, qui a été publié dans Nature Communications en 2020.

"J'ai eu la chance de recevoir beaucoup de soutien de la part d'ALS Canada et de Brain Canada", a-t-elle déclaré. "Peu d'organismes aiment financer un projet aussi préliminaire qui n'a jamais été réalisé auparavant. Mais grâce à leur soutien, j'ai pu aller aussi loin

"C'est vraiment un modèle remarquable", confirme le Dr Sung. Au-delà de leurs études sur le métabolisme et l'hypothalamus, le modèle sera mis à la disposition des chercheurs sur la SLA en général, qui pourront travailler à éclairer d'autres aspects de cette cause sous-étudiée de la SLA.

Un financement qui a un impact

Depuis 2014, le partenariat entre ALS Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 24 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a aidé à mieux comprendre la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice. En 2022, neuf projets récompensés dans le cadre du programme de subventions à la découverte 2021 bénéficieront d'un financement de 1,125 million de dollars.

"Ce partenariat permet aux chercheurs de collaborer à des projets de pointe et, en fin de compte, d'avoir un impact positif sur les personnes vivant avec la SLA ", a déclaré la Dre Catherine Ferland, chef de la recherche et des programmes à Brain Canada.

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible grâce au soutien financier de Santé Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, une entente novatrice entre le gouvernement du Canada (par l'entremise de Santé Canada) et la Fondation Brain Canada, et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de SLA Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.