Comment la perte de la fonction normale de DNAJC7 provoque-t-elle la SLA ?

UNE ENQUÊTE AMBITIEUSE MENÉE PAR UN CHERCHEUR EN DÉBUT DE CARRIÈRE

Alors qu'elle était boursière au Massachusetts General Hospital et au Broad Institute du MIT et de Harvard, Farhan a dirigé une étude de grande envergure comparant près de 4 000 cas de SLA à près de 8 000 échantillons de contrôle. "Il s'agissait de la plus grande étude cas-témoins basée sur les exomes dans le domaine de la SLA", explique-t-elle, en référence aux aspects de l'ADN qui contiennent des informations sur le codage des protéines. "Nous nous demandions s'il existait un signal unique dans les cas de SLA qui n'existait pas dans les échantillons témoins Son analyse a révélé des acteurs génétiques connus dans la SLA, mais aussi des éléments inconnus jusqu'alors.

"Nous avons commencé à observer de nouveaux signaux dans un sous-ensemble de cas, notamment pour un gène appelé DNAJC7", explique Farhan. "Il code pour une protéine qui, lorsqu'elle est mutée, donne lieu à la SLA D'autres preuves ont suivi : l'équipe de Mme Farhan a confirmé cette découverte dans des cellules de patients atteints de SLA, notant que celles qui présentaient des mutations génétiques produisaient peu ou pas de protéine DNAJC7.

UN NOUVEAU PROJET : CHOC THERMIQUE, REPLIEMENT ET MAUVAIS REPLIEMENT

L'étape suivante consistait à entrer en contact avec un expert qui pourrait aider à percer les secrets du rôle unique de DNAJC7 en tant que protéine de choc thermique - lorsqu'elles sont fonctionnelles, ces protéines montent la garde contre les problèmes au niveau cellulaire.

C'est là que le Dr Martin Duennwald est intervenu. "Sali est une chasseuse de gènes : elle identifie les gènes importants pour la SLA, ainsi que les mutations susceptibles de provoquer la maladie", explique Martin Duennwald. "Ensuite, mon équipe peut découvrir comment cela se produit au niveau mécanique. Il s'agit là d'une combinaison très efficace"

Quel est le point commun entre la SLA et un avion en papier qui ne vole pas droit ? Dans les deux cas, un mauvais pliage peut s'avérer fatal. "Chaque protéine de notre corps doit se former en une structure tridimensionnelle très distincte", explique Duennwald. "Lorsqu'elle se plie correctement, la protéine peut atteindre la bonne structure. Mais lorsqu'elle ne se replie pas correctement, on dit qu'elle se replie mal ; c'est une caractéristique majeure des maladies neurodégénératives, dont la SLA

Chez les personnes en bonne santé, certaines mesures de protection permettent de prévenir et de réparer les erreurs de pliage des protéines. Il s'agit notamment des protéines de choc thermique telles que DNAJC7, des premiers intervenants qui sont activés par le stress cellulaire et qui peuvent alors intervenir et corriger les problèmes émergents afin de garantir que les protéines se replient correctement.

La découverte de cet origami complexe constitue une part importante du travail de Duennwald. "Ces fondements mécanistes sont ce qui me tient vraiment éveillé la nuit", dit-il, "ainsi que ce que nous faisons dans le laboratoire pour comprendre comment tout cela s'assemble dans la SLA" Dans le cadre de son travail avec Farhan, il s'agit d'étudier les raisons pour lesquelles DNAJC7 peut échouer dans son rôle de répondeur.

EXPLORER LA MUTATION - ET SON ABSENCE

Dans le cadre de leur projet commun, le laboratoire de Duennwald étudiera comment le mauvais repliement résultant de la perte de la fonction de DNAJC7 conduit spécifiquement à la SLA.

Une partie du projet consistera pour Duennwald à implémenter la mutation dans des modèles de levure afin de comprendre comment elle fonctionne au niveau cellulaire. Farhan étendra également son travail à d'autres échantillons de patients du monde entier, afin d'obtenir une image plus complète de la place des mutations du DNAJC7 dans la population mondiale de la SLA. Des partenaires de l'université de Harvard analyseront les motoneurones et d'autres types de cellules provenant de ces personnes afin de mieux comprendre les caractéristiques cliniques de cette forme de la maladie. Ensemble, ils étudieront également la signature transcriptionnelle du gène : nous voulons comprendre comment ce "mauvais flic" influence les autres parties du génome", explique Farhan. "Agit-il seul dans cette voie spécifique ou affecte-t-il plusieurs voies différentes ?"

Il est encore tôt, mais Farhan explique qu'à plus long terme, l'équipe vise à découvrir non seulement comment la mutation du DNAJC7 fonctionne, mais aussi comment le DNAJC7 fonctionnel agit chez les patients atteints de SLA qui ne sont pas porteurs de la mutation. "Nous savons que ce gène spécifique est impliqué, et il est possible qu'une future thérapie ciblant la voie DNAJC7 - par exemple, en augmentant sa fonction - puisse être bénéfique pour un patient, qu'il soit ou non porteur de la mutation

UNE COMMUNAUTÉ DE RECHERCHE AVEC UN OBJECTIF COMMUN

En ce moment passionnant, Farhan éprouve un profond sentiment de gratitude : "C'est un tel honneur de faire partie de cette communauté", explique-t-elle. "Nous sommes des scientifiques, mais aussi des êtres humains, et nous savons à quel point cette maladie est dévastatrice. En tant que chercheurs, nous nous réveillons chaque jour en voulant faire de la bonne science parce que nous voulons aider les patients avec lesquels nous travaillons

Cette intention fait partie intégrante du programme de financement : "Le Programme de subventions à la découverte permet à des équipes multidisciplinaires uniques de poser des questions novatrices ", explique le Dr Viviane Poupon, présidente-directrice générale de Brain Canada. "Nous envisageons un avenir sans SLA et nous croyons que la collaboration est le meilleur moyen d'y parvenir

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA, abonde dans le même sens : "Les subventions à la découverte soutiennent des collaborations uniques - dans ce cas, un généticien et un biologiste des protéines combinent leur expertise pour acquérir une compréhension biologique d'une nouvelle découverte", dit-il. "Et il est passionnant de soutenir des chercheurs en début de carrière pour faire avancer les idées novatrices qu'ils apportent dans ce domaine

Pour sa part, M. Duennwald estime que cet esprit de collaboration est une caractéristique singulière de la communauté canadienne de recherche sur la SLA : "Elle est unique à cet égard : tout le monde partage ses connaissances et son expertise, et il n'y a pas de compétition mesquine, car nous avons tous le même objectif", déclare-t-il.

"Nous voulons tous faire de la SLA une maladie gérable et curable le plus rapidement possible

Un financement qui fait la différence

Le programme de subventions à la découverte rend ces connexions possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s'attaquer à des problèmes complexes. Les subventions à la découverte donnent aux nouvelles idées prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour prendre de l'ampleur ; en 2021, jusqu'à huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat entre ALS Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a aidé à mieux comprendre la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice.

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible par Brain Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de SLA Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.