Est-il possible de cibler la cause première de la SLA liée au gène C9ORF72 ?

Exploration des expansions répétées de l'ADN - souris, chats et rats bien gras

Pearson et Rogaeva ont tous deux une grande expérience des maladies impliquant un type de mutation génétique appelé expansion répétée, notamment la maladie de Huntington, la démence frontotemporale (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Mais qu'est-ce qu'une expansion répétée ? Pearson l'explique ainsi : imaginez le génome écrit en mots de trois lettres, alors qu'un gène serait une phrase cohérente ; une mutation standard pourrait causer une "faute d'orthographe", mais une expansion répétée entraînerait une répétition des mots

si la séquence génétique saine était une phrase simple - "le chat a mangé le gros rat" - une mutation de base pourrait produire "le chat a mangé le gros rat"", poursuit-il. "Mais avec une expansion répétée, nous voyons qu'elle s'étire en 'le chat a mangé le rat gras'" Dans ces mutations, une section de l'ADN peut être répétée anormalement des centaines, voire des milliers de fois, ce qui finit par contribuer à l'apparition de la maladie chez certaines personnes.

M. Pearson explique que le but ultime de son travail avec le Dr Rogaeva est de comprendre comment arrêter la mutation dans la SLA et, idéalement, de l'inverser.

"La compréhension de ce type de mutation est au cœur de ma carrière depuis plus de 25 ans", explique M. Pearson. "Cette répétition particulière est très difficile. Il s'agit d'une séquence qui ne se comporte pas très bien ; il est difficile de comprendre comment elle se transmet de cette façon et continue à se développer dans les tissus

"Mais le Dr Rogaeva et moi-même, ainsi que nos laboratoires, sommes en fait motivés par cette difficulté", ajoute-t-il. "Je pense que c'est la raison pour laquelle nous formons une bonne équipe

Ne jamais perdre de vue les patients atteints de SLA et leurs familles

Outre l'utilisation de souris dans le cadre du projet, M. Pearson insiste sur le fait que l'équipe travaillera également avec des lignées cellulaires dérivées de patients. "Nous ne voulons pas nous perdre dans le modèle et perdre de vue les êtres humains touchés par la SLA", explique-t-il. "Nous sommes conscients qu'il faut vérifier que le modèle reflète fidèlement le fonctionnement de la maladie chez l'homme

Pourquoi est-ce si important ? Il explique : "Ce qu'il y a de mieux dans le fait d'être un scientifique dans ce domaine, ce sont les gens avec lesquels nous travaillons et les familles pour lesquelles nous travaillons"

"En tant que chercheurs, nous pourrions faire aujourd'hui une découverte qui changerait tous nos lendemains", ajoute-t-il. "Mais ce qui compte, ce sont les gens

Chromatine et métabolisme cellulaire : Qu'y a-t-il dans votre valise ?

Grâce à leur financement, les docteurs Pearson et Rogaeva se concentreront sur l'impact de la répétition C9ORF72 sur l'épigénétique, c'est-à-dire les modifications de la structure de l'ADN par opposition à son code. Ils s'intéressent plus particulièrement à deux aspects : la structure de la chromatine et la méthylation de l'ADN CpG. Les travaux préliminaires de Pearson ont déjà démontré que la mutation d'expansion C9ORF72 provoque un défaut dans la structure de la chromatine, en particulier ce que l'on appelle la compaction de la chromatine, mais la cause de ce défaut n'a pas encore été découverte.

"Nous cherchons à savoir comment la chromatine se compacte, car c'est essentiellement la façon dont un gène est compilé qui détermine son fonctionnement", explique M. Pearson. "C'est un peu comme faire ses valises pour les vacances, où l'équipement que l'on apporte détermine les activités que l'on fera : des bottes solides pour une journée de randonnée ou un maillot de bain pour une journée à la plage

Au cours de ses recherches antérieures, l'équipe a appris que l'empaquetage de la chromatine est sensible à la fois à la taille de l'expansion des répétitions et aux modifications de l'ADN lui-même. Le Dr Rogaeva a montré que les éléments chimiquement modifiés de l'expansion répétée, en particulier une modification appelée méthylation de l'ADN, peuvent changer la façon dont le gène est emballé, et donc la façon dont il fonctionnera.

Les données préliminaires de l'équipe s'appuient sur leurs travaux antérieurs, montrant que l'administration de FUdR aux cellules influence la façon dont la chromatine est emballée - essentiellement en refaisant la valise, et donc en changeant l'itinéraire du voyage de façon positive. "Lorsque nous avons administré un médicament aux cellules, nous avons modifié le compactage de la chromatine et, en tant qu'expérimentateurs, il était vraiment passionnant de voir que nous pouvions avoir cet effet", déclare M. Pearson.

Grâce à ce nouveau financement, l'équipe s'efforcera d'approfondir les relations entre la méthylation, le compactage de la chromatine et la façon dont elles sont liées à l'expansion des répétitions de la protéine C9ORF72. Une partie de leurs efforts consistera également à tester si le FUdR pourrait être efficace pour réduire l'expansion C9orf72 problématique causant la SLA, comme l'a fait une autre substance dans la recherche de Pearson sur la maladie de Huntington. Tous ces travaux sont menés dans le but de trouver de nouveaux moyens de traiter les personnes atteintes de la SLA causée par la mutation C9ORF72.

Un partenariat attendu de longue date est "une course à trois jambes très complémentaire"

En géométrie, les chemins parallèles ne se rencontrent jamais, mais dans la recherche, c'est parfois le cas. Les docteurs Pearson et Rogaeva ont obtenu leur diplôme à quelques années d'intervalle, ils ont tous deux commencé à travailler sur certains aspects des maladies liées à l'expansion des répétitions et ils sont tous deux professeurs à l'université de Toronto. Pourtant, ce projet est leur toute première collaboration.

"Nous avons toujours voulu travailler ensemble, mais il n'y a jamais eu de projet qui corresponde aussi parfaitement que celui-ci", explique Mme Pearson. chacun d'entre nous regarde les recherches de l'autre et se dit "wow, ce que vous faites est très compliqué et passionnant"", ajoute-t-il en riant. "Nous travaillons sur les mêmes problèmes, mais de manière très différente, et nous avons réalisé que nous devions combiner nos forces - c'est devenu une course à trois jambes très complémentaire, que nous avons la chance de mener ensemble

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA, est d'accord pour dire qu'il s'agit d'une association prometteuse : "Les Drs Pearson et Rogaeva travaillent dans des domaines très complémentaires de la recherche sur la SLA et, grâce à ce financement, ils peuvent enfin collaborer de manière efficace. Ensemble, je m'attends à ce qu'ils fassent progresser notre compréhension de C9ORF72 et notre capacité à traiter la SLA causée par sa mutation

"Le Programme de subventions à la découverte permet à des équipes multidisciplinaires uniques de poser des questions novatrices ", déclare la Dre Viviane Poupon, présidente-directrice générale de Brain Canada. "Nous envisageons un avenir sans SLA et nous croyons que la collaboration est le meilleur moyen d'y parvenir.

Un financement qui fait la différence

Le Programme de subventions à la découverte rend ces connexions possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s'attaquer à des problèmes complexes. Élément clé du Programme de recherche de SLA Canada, les subventions à la découverte donnent aux nouvelles idées prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour prendre de l'ampleur ; en 2021, jusqu'à huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat entre SLA Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a aidé à mieux comprendre la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice.

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible par Brain Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de SLA Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.