Utiliser des poissons tropicaux pour trouver des traitements contre les troubles cérébraux
La stratégie traditionnelle de développement de médicaments basés sur des cibles (criblage in vitro) n'a pas eu beaucoup de succès dans le développement de nouveaux médicaments. La grande majorité des nouveaux médicaments expérimentaux (IND) échouent dans les essais cliniques en raison de leur toxicité ou de leur manque d'efficacité. Par ailleurs, les modèles de mammifères sont d'excellents outils pour étudier les mécanismes des maladies et tester les thérapies, mais ils sont difficiles à utiliser pour le criblage de médicaments à grande échelle. Le poisson zèbre s'est révélé être un modèle préclinique idéal en raison du grand nombre de gènes partagés avec l'homme et du pourcentage élevé de gènes associés à des troubles humains qui ont un équivalent chez le poisson zèbre (voir l'encadré "Pourquoi le poisson zèbre").
Avec le soutien de la subvention de la plateforme Brain Canada, Xiao-Yan Wen et son équipe multidisciplinaire de tout le Canada ont construit Z-BRAIN, une plateforme nationale de criblage de médicaments à haut débit pour cibler les troubles cérébraux, en utilisant des modèles de maladies du système nerveux central (SNC) du poisson zèbre pour la découverte directe de médicaments in vivo sur des embryons de poisson zèbre. Leur équipe réunit des spécialistes du développement de médicaments, des technologies robotiques, de la chimie médicinale, de la bio-informatique, des mécanismes pathologiques et de la modélisation du poisson zèbre. Les troubles cérébraux visés sont, entre autres, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA, l'épilepsie, la schizophrénie, la dépression/le stress, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions cérébrales traumatiques. Six partenaires industriels (Eli Lilly, Treventis Corporation, Atuka Inc., Edge Therapeutics Inc., Janssen Pharmaceutical et Life Chemicals) et de nombreux collaborateurs internationaux ont rejoint cette initiative.
Image d'une section de la rétine vue au microscope montrant des cellules rétiniennes essentielles à la vision étiquetées en différentes couleurs. Amacrine neurons are labelled in red and bipolar neurons are labelled in green. La coloration bleue marque tous les noyaux, mettant en évidence la structure en trois couches de la rétine neuronale, avec les cellules photoréceptrices sensibles à la lumière en haut de l'image.
Cette plate-forme de découverte de médicaments pour le SNC est centrée sur l'infrastructure de criblage de médicaments financée par la FCI et récemment installée à l'hôpital St. Michael's de Toronto, qui permet le criblage robotisé d'embryons de poisson zèbre porteurs de mutations génétiques ou de transgènes humains. La plateforme est un système de pointe qui peut effectuer des criblages entièrement automatisés, depuis le tri des embryons de poisson et le dosage des médicaments jusqu'à la lecture de l'efficacité. Le financement de la plateforme par Brain Canada a permis d'améliorer considérablement les performances de la plateforme. Les fonds ont été utilisés pour embaucher du nouveau personnel de recherche pour effectuer des travaux d'ingénierie informatique et mécanique associés à la plateforme, ainsi que pour embaucher du personnel pour la modélisation des maladies, le criblage des composés, le développement de bases de données sur les médicaments et l'informatique chimique.
Depuis le début de la subvention, l'équipe a réalisé des progrès significatifs dans le développement de modèles de maladies chez le poisson zèbre pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA, l'épilepsie, la schizophrénie, les fuites vasculaires/hémorragies cérébrales, la peur/l'anxiété/le stress et les lésions cérébrales traumatiques. Leurs recherches ont également débouché sur un essai clinique de phase 2b pour un composé (le pimozide) identifié à partir de modèles de poisson zèbre de la SLA. Plusieurs autres sont en phase préclinique, notamment pour les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d'Alzheimer. Ils ont également lancé deux entreprises dérivées, ZebraPeutics Inc. et DanioDesign Inc. pour le développement préclinique de médicaments et les services de génération de lignées de poissons zèbres transgéniques et mutants.
En outre, ils ont organisé régulièrement des retraites sur la plateforme Z-BRAIN et des conférences internationales sur la médecine de précision chez le poisson zèbre, attirant plus de 200 chercheurs du Canada et du monde entier. Ces événements rassemblent des scientifiques des domaines de la recherche biologique et médicale afin d'accélérer le processus de transfert des connaissances basées sur le poisson zèbre vers des applications cliniques.
"Il n'existe actuellement aucune plateforme de ce type dans le monde, et notre initiative novatrice s'appuie sur l'expertise canadienne et internationale en matière de neurosciences
Xiao-Yan Wen, M.D., Ph.D. Hôpital St. Michael's