Le poisson zèbre peut-il aider à expliquer comment les mutations de ce gène contribuent à la SLA ?

COMPRENDRE UNE ÉQUIPE GÉNÉTIQUE AMBIGUË

Les données préliminaires suggèrent que les mutations de CHCHD10 et CHCHD2 peuvent entraîner une altération du fonctionnement des mitochondries, structures cellulaires qui fournissent l'énergie nécessaire à la survie de la cellule. "Mon laboratoire travaille sur les maladies mitochondriales - en fait, les maladies du métabolisme énergétique - depuis une vingtaine d'années, et CHCHD10 est la première protéine mitochondriale liée à la SLA", explique M. Shoubridge.

Il explique qu'en plus d'avoir mis en évidence le CHCHD2, son équipe a découvert que les deux protéines interagissaient, formant un complexe dans les mitochondries. Les deux gènes sont étroitement liés, mais aucun ne peut compenser totalement l'autre. "Si le manque d'énergie est suffisamment important, les cellules dégénèrent et meurent", explique Shoubridge. "Il est clair que ces gènes sont tous deux impliqués dans la neurodégénérescence à un certain degré. Il nous faut maintenant comprendre : quelle est leur relation ? Que font ces protéines dans les mitochondries et comment cela provoque-t-il la maladie ?"

Une grande partie du travail de base a été effectuée sur des modèles cellulaires et des échantillons de patients ; aujourd'hui, grâce à un financement de soutien, les modèles de poisson zèbre du laboratoire Armstrong apporteront de nouvelles informations cruciales.

POURQUOI LE POISSON-ZÈBRE ?

Le poisson zèbre est bien adapté à la recherche génétique sur la SLA. Plus de 70 % des gènes humains se trouvent également chez le poisson zèbre, ainsi que de nombreuses voies critiques parallèles qui contribuent au développement. Ils s'adaptent aussi merveilleusement bien aux modifications génétiques. Pour Armstrong, qui a conçu des modèles de poisson zèbre pour les maladies neurodégénératives pendant une grande partie de sa carrière, ce modèle est particulièrement utile pour étudier les défauts au niveau cellulaire dans la moelle épinière du poisson.

M. Armstrong note qu'une révolution dans la biologie génétique s'est produite au cours des douze années qu'il a consacrées à la recherche sur la SLA : "Lorsque j'ai commencé, on connaissait peut-être quatre gènes impliqués dans la SLA ; aujourd'hui, nous en avons plus de deux douzaines, et de nombreux autres gènes candidats sont en cours d'exploration", explique-t-il. "Grâce aux technologies d'édition de gènes, nous pouvons désormais effectuer des mutations ciblées chez ces poissons qui sont pertinentes pour la maladie que nous étudions et qui sont génétiquement plus proches des mutations portées par les patients atteints de SLA

C'est exactement ce que fera Armstrong dans le cadre du projet financé : à l'aide du système d'édition de gènes CRISPR/Cas9, son équipe créera des modèles animaux de poisson zèbre présentant les mêmes mutations du CHCHD10 que celles observées chez les personnes atteintes de SLA, en s'appuyant sur les observations faites au niveau cellulaire par le laboratoire de Shoubridge. "Ensuite, nous pourrons examiner les poissons pour voir ce qui ne va pas - nous pourrons examiner les muscles, le cerveau et la moelle épinière

M. Armstrong apporte un autre ensemble de compétences essentielles. En tant qu'électrophysiologiste de formation, il peut utiliser l'électrophysiologie par patch clamp - par exemple, en attachant des électrodes directement aux motoneurones, les cellules qui utilisent les signaux électriques pour stimuler le mouvement chez le poisson - comme moyen d'examiner la connectivité fonctionnelle entre les motoneurones et les cellules musculaires. Cela sera très utile pour comprendre le rôle de ces deux mutations génétiques à la jonction neuromusculaire critique où les motoneurones se connectent aux muscles.

UNE COMBINAISON UNIQUE DE FORCES COMPLÉMENTAIRES

David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA, explique que le projet bénéficie d'une combinaison particulière, les laboratoires Shoubridge et Armstrong se concentrant chacun sur des aspects uniques de la même question ; il s'agit également d'une incursion importante en terrain relativement inexploré. "Peu d'études ont été menées jusqu'à présent pour comprendre les rôles de CHCHD10 et CHCHD2 dans la SLA", explique-t-il. "Il est passionnant de voir un expert en mitochondries comme le Dr Shoubridge, avec ses connaissances en génétique moléculaire et en biochimie, travailler sur le rôle de ces protéines mitochondriales dans la SLA, et c'est une excellente association étant donné qu'avec le poisson zèbre, le laboratoire Armstrong dispose d'un modèle idéal pour travailler avec lui

Viviane Poupon, présidente-directrice générale de Brain Canada, est d'accord pour dire qu'il s'agit d'un partenariat prometteur. "Le Programme de subventions à la découverte aide à réunir des équipes uniques, encourageant des chercheurs comme les Drs Armstrong et Shoubridge à combiner leur expertise de façon novatrice ", dit-elle. "Nous sommes ravis de nous associer à la Société canadienne de la SLA pour financer des projets de recherche comme les leurs, afin d'accélérer les percées et d'améliorer les résultats pour les Canadiens vivant avec la SLA

DEUX "MAUVAIS VIRAGES" FONT UN DROIT

Comme le raconte M. Armstrong, c'est un mauvais virage qui l'a conduit à une carrière dans la recherche sur la SLA. "En 2005, je participais à la conférence annuelle de la Société des neurosciences à Washington, raconte-t-il. "Il s'agit d'un événement de grande envergure, et j'ai littéralement pris un mauvais virage à gauche et me suis retrouvé dans une salle de réunion où le Dr Don Cleveland parlait de la SLA et du manque de connaissances sur le fonctionnement des motoneurones dans les modèles existants

"Seuls quelques articles avaient étudié la connectivité fonctionnelle entre un motoneurone et une cellule musculaire", se souvient-il. "Des gens mouraient de cette terrible maladie, il y avait un besoin évident et j'avais les compétences nécessaires pour y répondre

Le parcours d'Eric Shoubridge a été légèrement différent. Il a rejoint le Neuro en 1985 avec pour mission de mettre en place le programme de recherche en IRM, une technologie relativement nouvelle à l'époque. Au fur et à mesure qu'elle se répandait, il a souhaité relever un nouveau défi. Le regretté Dr George Karpati, expert en pathologie neuromusculaire, l'a incité à étudier les maladies neuromusculaires au niveau de l'ADN : "Je me suis éloigné de mes appareils à résonance magnétique et j'ai suivi une formation de généticien", dit-il en souriant. "La science s'autosélectionne un peu - on fait ce qui nous passionne Aujourd'hui, en plus de son poste au Neuro, il est directeur du département de génétique humaine de l'université McGill.

"C'est donc là que j'ai fait fausse route", s'amuse M. Shoubridge. "Ou devrais-je dire, mon bon virage !

UN AVENIR AVEC PLUS DE MOMENTS "EURÊKA

La question du fonctionnement de gènes tels que ceux de la CHCHD10 et de la CHCHD2 relève de la catégorie de recherche de la science fondamentale : une étude minutieuse et approfondie du "comment" et du "pourquoi" de processus biologiques très granulaires. "Plus nous aurons d'informations sur la biologie fondamentale et sur la façon dont elle se dérègle dans la maladie, mieux nous nous porterons", explique M. Armstrong. "SLA Canada et Cerveau Canada nous ont donné, à Eric et à moi, la chance d'approfondir cette biologie fondamentale, cette science fondamentale ", ajoute-t-il. "C'est essentiel, car plus nous comprenons les différents gènes que nous découvrons en clinique, plus nous pouvons poser de nouvelles et meilleures questions dans nos laboratoires. Les grandes percées sont souvent le fruit d'un heureux hasard, de la curiosité de la science fondamentale"

c'est ce qui motive les chercheurs en sciences fondamentales : le travail de détective, le suivi attentif des indices, qui peut conduire à un moment "Eurêka"", ajoute M. Shoubridge. "C'est un travail extraordinairement satisfaisant. Et je pense que le programme de subventions à la découverte est vraiment éclairé : il vous permet de prendre une nouvelle idée et de la mettre en pratique

Un financement qui fait la différence

Le programme de subventions à la découverte rend ces connexions possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s'attaquer à des problèmes complexes. Les subventions à la découverte donnent aux nouvelles idées prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour prendre de l'ampleur ; en 2021, jusqu'à huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat entre ALS Canada et Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA, ce qui a aidé à mieux comprendre la maladie. Le Programme de subventions à la découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, identifiera des voies pour de futures thérapies et optimisera les soins afin d'améliorer la qualité de vie des personnes et des familles touchées par cette maladie dévastatrice.

Le Programme de subventions à la découverte a été rendu possible par Brain Canada, par l'entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de SLA Canada et des efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.