Les poissons-zèbres pourraient-ils expliquer en quoi les mutations génétiques contribuent à la SLA ?

Étude du rôle des mutations du gène CHCHD10 à l’aide de modèles cellulaires de la SLA et de poissons-zèbres génétiquement modifiés

« Plus nous en savons sur les différents gènes découverts en milieu clinique, mieux nous pourrons multiplier et raffiner nos recherches en laboratoire. Les grandes découvertes sont souvent le fruit du hasard, mues par une curiosité scientifique en recherche fondamentale. » – Gary Armstrong, Ph. D.

Une équipe interdisciplinaire canadienne dirigée par Gary Armstrong du Neuro (Institut-hôpital neurologique de Montréal) s’apprête à explorer l’influence combinée d’un duo de gènes récemment découvert sur l’apparition de la SLA. En 2014, on a découvert que la SLA était tributaire de mutations dans un gène appelé CHCHD10. Quatre ans plus tard, Eric Shoubridge, un généticien et expert en maladies mitochondriales œuvrant également au Neuro, a observé que la protéine CHCHD2 joue également sur la maladie. Il y a assurément un lien entre ces deux gènes, et leur effet sur la SLA, mais il reste à savoir en quoi consiste leur interaction et la façon dont ils contribuent à la neurodégénérescence.

Nous pourrions avoir des réponses bientôt. Grâce à une bourse de découverte offerte par la Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada, Eric Shoubridge se joindra à l’équipe de généticiens dirigée par Gary Armstrong afin d’élucider ce lien. Dans le laboratoire, des milliers de minuscules poissons faisant deux millimètres de long formeront leur outil le plus précieux.

UN DUO À L’INFLUENCE GÉNÉTIQUE MYSTÉRIEUSE

Selon les données préliminaires obtenues, les mutations dans les gènes CHCHD10 et CHCHD2 perturberaient l’activité des mitochondries. Localisées à l’intérieur des cellules, celles-ci fournissent l’énergie nécessaire à la survie cellulaire. « Dans mon laboratoire, nous étudions les maladies mitochondriales depuis une vingtaine d’années, c’est-à-dire des maladies liées au métabolisme énergétique. CHCHD10 est la première protéine mitochondriale que l’on a pu associer à la SLA », déclare-t-il.

En étudiant la protéine CHCHD2, son équipe a observé une interaction entre les deux protéines lorsqu’elles forment un complexe à l’intérieur de la mitochondrie. Les deux gènes sont intimement liés, mais ne peuvent compenser l’un pour l’autre. « Les cellules dépérissent et meurent lorsqu’elles manquent trop d’énergie », explique-t-il. « Vraisemblablement, les deux gènes participent à la neurodégénérescence dans une certaine mesure. Il faut maintenant comprendre la nature de leur relation. Que font ces protéines dans la mitochondrie et en quoi leur action provoque-t-elle la maladie ? »

Une bonne partie du travail préparatoire a été effectuée à l’aide de modèles cellulaires et d’échantillons provenant de patients. Les modèles utilisant des poissons-zèbres apporteront davantage de réponses grâce aux fonds dont dispose le laboratoire de Gary Armstrong.

POURQUOI UTILISER DES POISSONS-ZÈBRES ?

Les poissons-zèbres se prêtent bien à la recherche sur la génétique de la SLA. Plus de 70 % de leur génome s’apparente à celui des humains, tout comme une foule de voies qui contribuent à leur développement. Aussi, il est très facile de les modifier génétiquement. Gary Armstrong a passé une bonne partie de sa carrière à fabriquer des modèles de maladies neurodégénératives à base de poissons-zèbres. Il les estime particulièrement utiles pour étudier les défauts au niveau cellulaire dans leur moelle épinière.

Selon lui, la recherche sur la SLA a connu une véritable révolution sur la question de la biologie génétique : « à mes débuts, on connaissait à peine quatre gènes qui participaient à la SLA ; depuis lors, nous en avons identifié plus de deux douzaines et davantage encore sont sous la loupe », affirme-t-il. « Grâce aux technologies d’édition génique, il est possible d’opérer des mutations précises dans les poissons pour reproduire une maladie donnée. Celles-ci imitent plus fidèlement les mutations observées chez les patients atteints de SLA. »

Ce travail est au cœur des travaux subventionnés de Gary Armstrong : à partir des observations au niveau cellulaire obtenues du laboratoire d’Eric Shoubridge, son équipe utilisera la technologie d’édition génique CRISPR/Cas9 pour créer des lignées de poissons-zèbres présentant des mutations au gène CHCHD10 identiques à celles des patients atteints de SLA. « Nous pourrons alors examiner les anomalies dans les poissons, en étudiant leurs muscles, leur cerveau et leur moelle épinière. »

Gary Armstrong possède d’autres talents très utiles au projet. Il peut faire appel à sa formation d’électrophysiologie pour étudier la connexion fonctionnelle entre les motoneurones et les cellules musculaires à l’aide de la technique patch-clamp, notamment en attachant des électrodes directement aux motoneurones, soit les cellules par lesquelles transitent les signaux électriques qui déclenchent le mouvement des poissons. Ces compétences seront d’une aide précieuse pour élucider le rôle des deux mutations génétiques, au carrefour de l’activité neuromusculaire où les motoneurones rejoignent les muscles.

UN DUO UNIQUE AUX FORCES COMPLÉMENTAIRES

David Taylor, vice-président, recherche, à la Société canadienne de la SLA, estime que le projet jouit d’une collaboration extraordinaire, car les équipes respectives d’Eric Shoubridge et de Gary Armstrong travaillent sur des aspects distincts d’une même question. Il s’agit également d’une incursion importante en territoire relativement inexploré. « Le rôle des gènes CHCHD10 et CHCHD2 par rapport à la SLA a fait l’objet de très peu d’études à ce jour », explique-t-il. « C’est formidable de voir un expert des mitochondries comme Eric Shoubridge étudier le rôle des protéines mitochondriales par rapport à la SLA en combinant ses talents en génétique et biochimie moléculaire avec l’excellent modèle d’étude de la maladie que représentent les poissons-zèbres développés dans le laboratoire de Gary Armstrong. »

Ils forment une équipe du tonnerre, renchérit Viviane Poupon, présidente et chef de la direction de la Fondation Brain Canada. « Le programme de bourses de découverte favorise des collaborations exceptionnelles, en encourageant des chercheurs comme Gary Armstrong et Eric Shoubridge à combiner leur expertise de manière originale », affirme-t-elle. « Nous sommes fiers de financer des projets comme celui-ci en compagnie de la Société canadienne de la SLA afin d’accélérer les percées et d’améliorer le sort de la population canadienne aux prises avec la SLA. »

UN HEUREUX ACCIDENT

Gary Armstrong voit sa carrière de chercheur dans le domaine de la SLA comme un heureux accident de parcours. « En 2005, je participais à une conférence de la Society for Neuroscience à Washington D.C. », se souvient-il. « Pendant cet événement de très grande envergure, je me suis trompé de salle, aboutissant dans une pièce où Don Cleveland parlait de SLA et de la méconnaissance de la fonction des motoneurones dans les modèles existants. »

« Seule une poignée d’articles avaient été publiés sur la connexion fonctionnelle des motoneurones et des cellules musculaires », relate-t-il. « Les gens meurent de cette maladie dévastatrice et je possédais l’expertise nécessaire pour y remédier. »

Le parcours d’Eric Shoubridge diffère quelque peu. Il a été embauché au Neuro en 1985 afin de mettre sur pied le programme de recherche en IRM, une technologie relativement nouvelle à l’époque. Lorsque le programme a pris son envol, il a senti le besoin de relever de nouveaux défis. Le regretté Dr George Karpati, un expert en pathologie neuromusculaire, lui a vivement conseillé de scruter la génétique des maladies neuromusculaires : « c’est ainsi que j’ai abandonné la résonance magnétique pour une carrière de généticien », raconte-t-il en souriant. « La science fait son nid en quelque sorte… elle nous tient par ce qui nous passionne. » Aujourd’hui, il est directeur du Département de génétique humaine à l’Université McGill en plus de travailler au Neuro.

« Ça, c’était mon heureux accident », dit-il en riant. « Un bon changement de parcours ! »

DE BELLES VICTOIRES À L’HORIZON

L’étude de gènes CHCHD10 et CHCHD2 constitue de la recherche fondamentale : c’est un processus laborieux explorant le comment et le pourquoi du moindre détail de chaque processus. « Plus nous en savons sur la biologie fondamentale et ses perturbations pathologiques, mieux nous nous porterons », affirme Gary Armstrong. « La Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada nous ont donné les moyens d’explorer cette biologie primordiale, cette science fondamentale », déclare-t-il. « C’est d’une importance capitale, car plus nous en savons sur les différents gènes découverts en milieu clinique, mieux nous pourrons multiplier et raffiner nos recherches en laboratoire. Les grandes découvertes sont souvent le fruit du hasard, mues par une curiosité scientifique en recherche fondamentale. »

« Voilà ce qui motive les chercheurs fondamentaux : le travail d’enquête, à l’instar d’un détective scrutant les indices qui lui feront découvrir le pot aux roses », ajoute-t-il. « C’est un travail très gratifiant et je crois que le programme de bourses de découvertes est avant-gardiste : il nous permet d’explorer les idées à fond. »

Des fonds qui changent la donne

Le programme de bourses de découverte facilite les partenariats comme ceux-ci grâce à un modèle de financement privilégiant les collaborations interdisciplinaires afin que les meilleurs cerveaux puissent s’attaquer à des problèmes complexes. Les bourses de découverte donnent aux idées porteuses d’avenir la chance de porter fruit. En 2021, jusqu’à huit projets se partageront une enveloppe de 1 million de dollars.

Depuis 2014, la Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada ont conjointement investi plus de 23 millions de dollars dans la recherche d’avant-garde sur la SLA afin d’approfondir notre connaissance de la maladie. Le programme de bourse de découverte vise à favoriser les innovations qui accéléreront notre compréhension de la SLA, identifier de nouvelles avenues de traitement et optimiser les soins afin d’améliorer la qualité de vie des patients et des familles aux prises avec cette maladie dévastatrice.

Le programme de bourses de découverte voit le jour grâce au Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada), à la générosité des chapitres provinciaux de la Société canadienne de la SLA et leurs donateurs, ainsi qu’à des initiatives communautaires, comme celle de la marche WalktoEndALS qui a versé 40 % des fonds recueillis.