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Découverte de cibles thérapeutiques contre les formes de la SLA dépendantes de FUS et de TDP43

Chef d'équipe 
  • Peter St. George-Hyslop, University of Toronto
  • ALS Society of Canada

Aperçu du projet

Les quatre protéines de la SLA les plus étudiées sont SOD1, TDP-43, FUS et C9ORF72. Parmi celles-ci, TDP-43 et FUS sont les plus similaires. Elles partagent non seulement des fonctions similaires à l’intérieur des cellules, mais elles s’accumulent aussi sous forme d’amas à l’extérieur de la région où elles devraient accomplir leur fonction normale (qu’on appelle le noyau cellulaire) dans les motoneurones des personnes atteintes de la SLA. Pendant des années, les scientifiques n’étaient pas en mesure de dire si ces amas étaient protecteurs, toxiques en raison du blocage des principales activités permettant aux neurones de rester en vie ou toxiques en empêchant la TDP-43 et la FUS d’exercer leurs fonctions normales. Une équipe dirigée par le Dr Peter St George-Hyslop, professeur à l’Université de Toronto et directeur du Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases, tentera de comprendre si l’altération d’amas précis de FUS (appelés granules ribonucléoprotéiques ou RNP) par divers procédés peut avoir un effet thérapeutique contre la SLA. Premièrement, l’équipe utilisera des vers nommés Caenorhabditis elegans, qui présentent de nombreuses anomalies du gène FUS, pour chercher, parmi des milliers de médicaments, des substances qui diminuent le nombre de RNP FUS, et ensuite évaluer si certains de ces médicaments atténuent les symptômes de la maladie, notamment en réduisant la paralysie et en augmentant la longévité des vers. En parallèle, l’équipe aura recours à une méthode appelée mutagenèse pangénomique, qui permettra d’étudier les modifications génétiques qui altèrent le taux de RNP FUS et leur toxicité. Elle procédera aussi à la validation de médicaments qui réduisent la formation de RNP FUS et leur toxicité dans divers types de cellules contenant de la FUS mutante, y compris dans des motoneurones de souris et de grenouilles, ainsi que d’autres dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites (CSPi). L’équipe mettra aussi à l’essai les médicaments ayant passé le test pour étudier leur capacité d’agir directement sur le mécanisme de formation des granules RNP en éprouvette. Enfin, les substances les plus prometteuses seront mises à l’essai dans un modèle murin de la FUS pour évaluer leurs effets sur la maladie. Si des substances s’avèrent efficaces, le groupe du Dr St George-Hyslop tentera de former un partenariat avec une entreprise pharmaceutique ou de biotechnologie pour les mener immédiatement à l’étape des essais cliniques chez les humains.