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Effects of C9orf72 Deficiency on Inducing Neuronal Hyperexcitability In Vivo

Aperçu du projet

A G4C2 repeat expansion in C9orf72 (chromosome 9 open reading frame 72), a gene of unclear function, is the most frequent genetic cause of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (C9-ALS/FTD). The repeat expansions cause transcriptional downregulation of the C9orf72 mRNA resulting in loss of C9orf72 protein. As such it is essential to elucidate the function of C9orf72 to understand its role in the pathogenesis of ALS/FTD. We have demonstrated that C9orf72 is enriched in post synaptic densities (PSDs) of mouse forebrain. Loss of C9orf72 causes an upregulation of the GluA1 AMPA receptor in PSDs of C9orf72 knockout mice (C9-KO), and this is associated with decreased levels of Rab39b. Using snRNA-seq to uncover the cell type specific changes in frontal cortex of C9orf72-ALS/FTD cases, we identified Gene Ontology Terms for the most differentially expressed genes in excitatory neurons as ‘glutamate receptor trafficking’, ‘regulation of post synapse organization’ and ‘regulation of neuronal synaptic plasticity’. Recent reports have also demonstrated elevated levels of GluA1 in iPSC-derived motor neurons (iMNs) from C9-ALS/FTD patients, causing increased vulnerability to glutamate, with these phenotypes rescued by ectopic expression of C9orf72. Similar effects are observed in C9-KO iMNs, demonstrating a direct role for C9orf72 in regulating GluA1 levels, with C9orf72 deficiency predisposing to glutamate hyperexcitability. Here we propose to establish the relevance of these findings in vivo through investigating the effects of C9orf72 deficiency on inducing neuronal hyperexcitability in C9-KO mice.

Chef d'équipe

Janice Robertson , University of Toronto

Membres de l'équipe

Liang Zhang, University of Toronto

Partenaire et Donateurs

Projet en cours

Effects of C9orf72 Deficiency on Inducing Neuronal Hyperexcitability In Vivo

  • Type de programme

    Team grants

  • Domaine de recherche

    Neurodegeneration

  • Disease Area

    ALS FR

  • Compétition

    ALS Canada - Brain Canada Discovery Grants

  • Province

    Ontario

  • Date de Début

    2022

  • Montant total du financement

    $125,000

  • Contribution Santé Canada

    $62,500

Contactez-nous

1200, avenue McGill College, bureau 1600
Montréal, Québec H3B 4G7

+1 514 989-2989 info@braincanada.ca

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