Brain Canada Brain Canada
EN Donner

Inactivation sélective de la protéine SOD1 mal repliée comme thérapie contre la SLA

Chef d'équipe 
  • Jiming Kong, University of Manitoba
  • ALS Society of Canada

Aperçu du projet

Dans certains cas de SLA, il est clair que certains changements génétiques héréditaires précis (qu’on appelle mutations) sont à la source de la maladie, en créant une protéine (le produit final d’un gène qui a une fonction réelle dans nos cellules) dont le fonctionnement anormal et toxique cause la dégénérescence des motoneurones.  La superoxyde dismutase 1 (SOD1) est une de ces protéines. En 1993, on a découvert qu’elle causait la maladie lorsqu’elle était mutée (c’est-à-dire qu’une erreur était présente dans sa séquence génétique). Peu après, on a découvert que les mutations de la SOD1 ne lui enlevaient pas sa fonction normale et protectrice dans les cellules, mais qu’elles lui donnaient une fonction supplémentaire qui était nocive. Pendant des années, les scientifiques ont tenté de comprendre cette fonction toxique secondaire dans le but de mettre au point des traitements visant à l’arrêter. Toutefois, l’avancement de la technologie rend désormais possible la réduction sélective (ce qu’on appelle en anglais « knockdown » ou atténuation) de la quantité de protéines toxiques dans les motoneurones et d’autres cellules importantes de la SLA. C’est ainsi qu’est née l’idée d’utiliser ce concept comme traitement potentiel pour ralentir la maladie. Or, bien que toutes les techniques aient jusqu’à présent démontré leur potentiel, y compris une méthode ayant recours à des substances nommées oligonucléotides antisens (OAS) qui en est à l’étape des essais cliniques, il y a place à l’optimisation des méthodes visant à réduire plus efficacement le taux de protéines SOD1 toxiques et à trouver une façon plus simple d’administrer le traitement. Une équipe dirigée par le Dr Jiming Kong, professeur à l’Université du Manitoba, aura recours à une toute nouvelle technique brevetée visant à réduire le taux de SOD1, d’abord dans les motoneurones en laboratoire, puis dans un modèle murin de la SLA. Ce processus comprend l’administration intraveineuse (i.v. – dans la circulation sanguine) d’un petit composé qui peut entrer dans le cerveau et dans la moelle épinière pour marquer de façon sélective la SOD1 mal repliée et la diriger vers un mécanisme d’élimination qui s’appelle le lysosome. Si ce mécanisme fonctionne bien dans le modèle murin de la SLA, l’équipe fera une demande pour procéder au premier essai clinique. À terme, la validation de cette méthode utilisant le peptide CT4 pourrait non seulement offrir une stratégie optimale de traitement aux personnes atteintes de la SLA induite par la SOD1, mais aussi être adaptée à d’autres formes de la SLA ou à d’autres maladies pour lesquelles la réduction du taux de protéines toxiques serait bénéfique.