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Est-ce que l’inflammation dans cette voie constitue une nouvelle cible pour des traitements contre la SLA?

Dre Honglin Luo (gauche) et Dr. Neil Cashman.

Une bourse de découverte permet à une équipe canadienne d'étudier la voie cGAS-STING sur différents modèles de SLA

Une voie nouvellement identifiée pique la curiosité des chercheurs du monde entier pour son rôle possible dans la SLA. Récemment, la virologue canadienne Dre Honglin Luo, en collaboration avec son collègue Dr Neil Cashman, a découvert qu'une voie immunitaire connue sous le nom de cGAS-STING – une abréviation pour cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes – est activée par les mutations du gène SOD1, un facteur causal de la SLA.

À présent, grâce au soutien d'une bourse de découverte 2020, une équipe de chercheurs de l'University of British Columbia mènent des recherches pour déterminer le rôle que la voie cGAS-STING joue dans la SLA, et pour déterminer si cette voie pourrait être une cible viable pour un traitement futur.

Trois pays, une voie commune

En août 2020, une étude américaine publiée dans Nature a fait un lien entre la SLA C9ORF72 et une inflammation induite par la voie cGAS-STING; peu après, en octobre, un article australien publié dans Cell a fait un lien entre l'activation de cGAS-STING et TDP-43 (une protéine liée à la SLA encodée dans le gène TARDP). La découverte de Dre Luo a permis d'inclure SOD1, une preuve de plus que la neuroinflammation déclenchée par cGAS-STING pourrait être une caractéristique partagée entre différentes formes de la SLA.

Contexte : La neuroinflammation est courante pour de nombreuses maladies neurodégénératives et joue probablement un rôle important dans la progression de la maladie. Dans la SLA, la neuroinflammation semble être liée à une activation anormale de la réponse immunitaire de la personne; pour la voie cGAS-STING, elle peut être déclenchée par la présence d'ADN cytosolique rebelle découlant d'une mutation génétique. Ensemble, ces trois études pourraient suggérer que le blocage de cette voie serait une option thérapeutique viable pour la SLA à tester dans de futurs essais cliniques.

Une bourse de découverte accélère le projet

Maintenant, avec ce financement, les Drs Luo et Cashman accéléreront leurs travaux. La prochaine étape? Voir si la suppression génétique ou pharmaceutique de cGAS-STING pourrait altérer le cours de la maladie dans un modèle de SLA chez la souris, afin de voir si cela pourrait être une cible de traitement efficace. La Dre Luo a observé une activation très précoce de cGAS-STING chez ces souris; le blocage de cette voie pourrait donc retarder l'apparition de la maladie ou ralentir sa progression.

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA, explique que le projet est particulièrement intéressant, car bien que de nombreux gènes différents causent la SLA, ces découvertes pourraient pointer vers un processus commun qui est largement partagé. « Plus nous avons de données vérifiées de façon indépendante sur ces cibles thérapeutiques, plus nous avons confiance de passer à l'étape des essais cliniques », affirme le Dr Taylor.

Deux expériences ambitieuses – et comment les souris « KO » peuvent aider

La suite : L'équipe continuera ses recherches avec une expérience double, dont la première partie consiste à se concentrer sur l'étude de la SLA SOD1 chez les modèles de souris. De façon critique, la voie cGAS-STING sera supprimée chez certaines souris, ou mise KO, afin de voir si la désactivation de cette voie critique retarde la maladie. Toutes les souris subiront une variété de tests, notamment en surveillant leurs capacités motrices et leur force de préhension, pour voir si le retrait de cGAS-STING de l'équation permet de retarder la progression des symptômes de la SLA. Les chercheurs observeront si le groupe de contrôle de souris SOD1 développe une neuroinflammation entraînant l'activation de la voie cGAS-STING et si ce n'est pas le cas pour les souris KO.

La Dre Luo explique que dans une expérience parallèle, ils observeront également la suppression de cGAS-STING in vitro, à l'aide de cultures cellulaires, afin d'évaluer rapidement son rôle dans d'autres types de SLA et d'étendre la portée de l'étude au-delà de SOD1. Son équipe espère que la suppression de cGAS-STING offrira une protection contre les dommages cellulaires causés par de multiples déclencheurs de la SLA : « J'espère que nous pourrons identifier cela comme une cible thérapeutique pour limiter la progression de la maladie », nous confie-t-elle.

Appuyer des partenariats audacieux pour un avenir rempli d'espoir

La bourse fera passer la collaboration entre les Drs Luo et Cashman à un niveau supérieur. « La bourse de découverte a été d'une importance capitale pour nous, indique la Dre Luo, car elle nous permet d'observer rapidement les résultats. » Le Dr Cashman indique lui aussi que la vitesse est un bonus pour ce modèle de financement : « Cela permet aux équipes comme la nôtre de mener une étude à court terme relativement peu dispendieuse pour impliquer une nouvelle cible pour traduction et plus de travaux mécaniques, qui peuvent ensuite être financés par une plus grosse bourse, pour un projet à plus long terme ».

Ce n'est pas la première collaboration entre les deux chercheurs. Fascinée par les interactions virus-hôtes, la Dre Luo s'est déjà intéressée aux maladies comme la myocardite et le cancer du poumon. Mais lorsque ses recherches ont commencé à recouper la SLA il y a environ cinq ans, elle a communiqué avec son collègue d'UBC, le Dr Cashman, pour obtenir son avis.  « C'est un plaisir immense et un grand honneur d'aider une jeune scientifique à réaliser ses objectifs », affirme le Dr Cashman, un clinicien-scientifique de la SLA de carrière qui compte 35 ans d'expérience.  Ils sont en contact depuis ce temps, tandis que les recherches de la Dre Luo dans le domaine progressent.

Le Dr Cashman indique que les choses ont énormément changé au fil des années qu'il a consacré au traitement de la SLA et à la recherche sur la maladie : « Autrefois, nous annoncions le diagnostic et tenions la main des patients et des membres de la famille. Il y avait seulement le traitement des symptômes et aucune compréhension de la génétique de la SLA ».  Il nous confie que la situation s'est améliorée dans les décennies qui ont suivi avec l'émergence des premiers médicaments dans les années 1990 et avec la compréhension de plus en plus grande de la génétique complexe de la SLA.

Son opinion? « Nous sommes passés d'une maladie sans espoir à une maladie pour laquelle il y a de l'espoir. Jamais dans l'histoire il n'y a eu autant de gens qui travaillent sur la SLA et qui y réfléchissent. »

Un financement qui fait la différence

Le programme de bourse de découverte rend ces liens possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s'attaquer à des problèmes complexes. Les bourses de découverte donnent aux idées novatrices et prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour progresser. En 2021, huit projets bénéficieront d'un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat composé de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada a permis d'investir plus de 23 millions de dollars dans la recherche de pointe sur la SLA pour étudier davantage la maladie. Le Programme de bourses de découverte est conçu pour stimuler l'innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, afin d'identifier les voies menant à des thérapies futures et à des soins optimisés pour améliorer la qualité de vie des personnes et familles vivant avec cette maladie dévastatrice.

« Le Programme de bourses de découverte aide à former des équipes uniques, ce qui encourage les chercheurs à combiner leur expertise de façon novatrice », indique la Dre Viviane Poupon, présidente et PDG de Brain Canada. « Nous sommes emballés par notre partenariat avec la Société canadienne de la SLA pour financer la recherche, accélérer les découvertes et améliorer les résultats pour les Canadiens qui vivent avec la SLA.»

Le Programme de bourses de découverte est rendu possible grâce au Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et à la générosité des sociétés provinciales de la SLA et des donateurs de la Société canadienne de la SLA, et grâce aux efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.