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Est-il possible de cibler la cause fondamentale de la SLA liée au gène C9ORF72?

Dr Christopher E. Pearson (gauche) et Dre Ekaterina Rogaeva

Le contrôle de l’expansion des répétitions d’ADN pourrait représenter une voie thérapeutique future

« Ce qu’il y a de mieux à être chercheur dans ce domaine, ce sont les gens avec qui l’on travaille et les familles pour qui l’on travaille. » – Dr Christopher E. Pearson

Le docteur Christopher E. Pearson, spécialiste en génétique travaillant au Hospital for Sick Children (SickKids) de Toronto et professeur agrégé à l’University of Toronto, étudie depuis des décennies les expansions de répétitions d’ADN, un type de mutation génétique fréquemment observé dans les maladies neurodégénératives. Récemment, son équipe a réussi à corriger une version de ce type de mutation dans un modèle animal de la maladie de Huntington; cette découverte pourrait avoir d’importantes répercussions pour une forme particulière de SLA.

En effet, grâce à une subvention de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, Dr Pearson s’associe à Dre Ekaterina Rogaeva, généticienne au Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases de l’University of Toronto, pour étendre ses travaux de recherche à l’étude de modèles de SLA dans la souris. L’objectif de ces deux chercheurs est de comprendre la relation entre les éléments qui influencent la façon dont une expansion de répétitions problématique du gène C9orf72 dans un sous-groupe de cas de SLA peut être raccourcie – et de déterminer si la fluorodésoxyuridine (FUdR), un médicament anticancéreux connu, pourrait avoir un effet sur cette mutation génétique dans un modèle murin de SLA et donc représenter une approche thérapeutique potentielle.

Exploration des expansions de répétitions d’ADN – des souris et une oie sur une île

Dr Pearson et Dre Rogaeva ont tous deux beaucoup d’expérience dans l’étude de maladies dans lesquelles un type de mutation génétique appelée expansion de répétitions joue un rôle, notamment la maladie de Huntington, la démence frontotemporale (DFT) et la SLA. Qu’est-ce qu’une expansion de répétition au juste? Dr Pearson donne l’explication suivante : « Imaginons que le génome est une série de mots de trois lettres et qu’un gène formerait une phrase cohérente; une mutation ordinaire pourrait provoquer une « faute d’orthographe », mais une expansion de répétitions entraînerait la répétition de certains mots.

« Ainsi, si la séquence génétique normale formait une phrase simple – comme « une oie est sur une île » – une simple mutation pourrait produire la phrase « une oie est sut une île », poursuit-il. Mais dans le cas d’une expansion de répétitions, la phrase serait allongée de la façon suivante : « une oie est sur une une une une île ». » Dans ce type de mutation, une section d’ADN peut être anormalement répétée des centaines, voire des milliers de fois et finir par contribuer à l’apparition d’une maladie chez certaines personnes.

Dr Pearson explique que l’objectif ultime de ses travaux avec Dre Rogaeva est de comprendre comment arrêter la mutation dans les cas de SLA et idéalement la corriger.

« J’ai consacré plus de 25 années de ma carrière à tenter de comprendre ce type de mutation, affirme Dr Pearson. Cette séquence répétée en particulier constitue tout un défi. Elle n’a pas un comportement docile; c’est difficile de comprendre comment elle se transmet de cette façon et pourquoi elle continue à s’allonger dans les tissus.

« Mais pour Dre Rogaeva, moi-même et nos équipes de laboratoire, cette difficulté est en fait une source de motivation, ajoute-t-il. Je crois que c’est ce qui fait de nous une bonne équipe. »

Ne jamais perdre de vue les patients atteints de SLA et leur famille

En plus d’utiliser des souris dans le cadre du projet, Dr Pearson souligne que l’équipe travaillera également avec des lignées de cellules provenant de patients. « Nous ne voulons pas nous pencher seulement sur le modèle et perdre de vue les êtres humains touchés par la SLA, dit-il. Nous comprenons que nous devons vérifier que le modèle est un modèle exact du fonctionnement de la maladie chez les humains. »

Pourquoi est-ce si important? Comme l’explique Dr Pearson, « ce qu’il y a de mieux à être chercheur dans ce domaine, ce sont les gens avec qui l’on travaille et les familles pour qui l’on travaille.

« En tant que chercheurs, nous pourrions faire une découverte aujourd’hui qui changera l’avenir de tous et chacun, dit-il. Mais ce qui compte vraiment, ce sont les gens. »

Chromatine et métabolisme cellulaire : que contient votre valise?

Grâce à leur subvention, les docteurs Pearson et Rogaeva examineront l’effet de la répétition de C9ORF72 sur les modifications épigénétiques qui touchent la structure de l’ADN plutôt que le code génétique. Les chercheurs s’intéressent à deux aspects en particulier, soit la structure de la chromatine et la méthylation des séquences d’ADN CpG. Des travaux préliminaires réalisés par Dr Pearson ont déjà montré que la mutation par expansion de C9ORF72 provoque un défaut dans la structure de la chromatine, en particulier dans ce qu’on appelle la compaction de la chromatine, mais on n’en a pas encore découvert la cause.

« Nous examinons comment l’enroulement de la chromatine se produit, car essentiellement, la façon dont un gène est enroulé détermine comment il fonctionne, dit le Dr Pearson. C’est un peu comme faire ses valises pour un voyage, dans le sens où les vêtements que l’on apporte déterminent les activités que l’on pratiquera : bottes solides pour une journée de randonnée ou maillot de bain pour une journée à la plage. »

Des travaux de recherche antérieurs ont permis à l’équipe d’apprendre que l’enroulement de la chromatine est influencé autant par la longueur de l’expansion des répétitions que par les modifications de l’ADN lui-même. Dre Rogaeva a montré que la modification chimique d’éléments de l’expansion de répétitions, notamment une modification appelée méthylation de l’ADN, peut modifier la façon dont un gène est enroulé et donc sa façon de fonctionner.

Pour ses données préliminaires, l’équipe s’est inspirée de ses travaux antérieurs qui montraient que l’administration de FUdR à des cellules influençait l’enroulement de la chromatine – comme en changeant les vêtements dans la valise, on change ainsi l’itinéraire du voyage, d’une manière positive. « Lorsque nous avons donné un médicament aux cellules, nous avons altéré la compaction de la chromatine; comme expérimentateurs, c’était très enthousiasmant de voir que nous pouvions produire cet effet », affirme Dr Pearson.

Grâce à la nouvelle subvention, l’équipe cherchera à poursuivre l’élucidation de la relation qui existe entre méthylation et compaction de la chromatine et du lien qui les unit à l’expansion de répétitions du gène C9ORF72. Dans une partie de leurs travaux, ils tenteront par ailleurs de déterminer si la FUdR peut être efficace pour raccourcir l’expansion problématique de C9orf72 qui cause la SLA, comme c’est le cas pour une substance différente utilisée dans les travaux de recherche de Dr Pearson sur la maladie de Huntington. Tous ces travaux sont menés dans le but de trouver de nouveaux moyens de traiter les gens atteints de la SLA causée par la mutation de C9ORF72.

Un partenariat qui se faisait attendre : c’est « une course à trois jambes où il y a beaucoup de complémentarité »

En géométrie, des lignes parallèles ne se rencontrent jamais, mais ça arrive parfois en recherche. Les docteurs Pearson et Rogaeva ont obtenu leur diplôme à quelques années d’intervalle, ils ont tous deux commencé à travailler sur des aspects des maladies à expansion de répétitions et ils sont aujourd’hui tous deux professeurs à l’University of Toronto. Le projet dont il est question ici constitue toutefois leur première collaboration en carrière.

« Nous avons toujours voulu travailler ensemble, mais il n’y a jamais eu de projet qui correspondait aussi parfaitement que celui-ci, explique Dr Pearson. Nous regardons chacun les travaux de recherche de l’autre et nous nous disons : « ce que tu fais est vraiment très complexe et stimulant », dit-il en riant. Nous travaillons sur les mêmes problèmes, mais avec des approches très différentes, et nous nous sommes rendu compte que nous devrions jumeler nos forces; c’est devenu une course à trois jambes où il y a beaucoup de complémentarité, et nous sommes chanceux de faire cette course ensemble. »

Dr David Taylor, vice-président de la recherche pour la Société canadienne de la SLA, convient que ce partenariat est prometteur : « Dr Pearson et Dre Rogaeva travaillent sur des aspects très complémentaires de la recherche sur la SLA et grâce à cette subvention, ils pourront enfin établir une puissante collaboration. Je m’attends à ce qu’ensemble, ils réussissent à faire progresser significativement notre compréhension de C9ORF72 et notre capacité à traiter la SLA causée par la mutation de ce gène. »

« Le programme de bourses de découverte offre à des équipes multidisciplinaires uniques la possibilité de poser des questions novatrices, affirme Dre Viviane Poupon, présidente-directrice générale de la Fondation Brain Canada. Nous envisageons un avenir sans SLA, et nous croyons que la collaboration est la meilleure d’y parvenir. »

Un financement qui fait la différence

Le programme de bourses de découverte rend ces liens possibles grâce à un modèle de financement qui favorise la collaboration interdisciplinaire, réunissant les meilleurs esprits pour s’attaquer à des problèmes complexes. Les bourses de découverte constituent un élément clé du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, en donnant aux idées novatrices et prometteuses le carburant dont elles ont besoin pour progresser. En 2021, jusqu’à huit projets bénéficieront d’un financement total de 1 million de dollars.

Depuis 2014, le partenariat composé de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada a permis d’investir plus de 23 millions de dollars dans des recherches de pointe qui ont permis de mieux comprendre la SLA. Le programme de bourses de découverte est conçu pour stimuler l’innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, afin d’identifier les voies menant à des thérapies futures et à des soins optimisés pour améliorer la qualité de vie des personnes et des familles vivant avec cette maladie dévastatrice.

Le programme de bourses de découverte est rendu possible grâce au Fonds canadien de recherche sur le cerveau (avec le soutien financier de Santé Canada) et à la générosité des sociétés provinciales de la SLA et des donateurs de la Société canadienne de la SLA, et grâce aux efforts communautaires, y compris 40 pour cent des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.

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