Des découvertes « accidentelles » pouvant mener à de nouvelles connaissances sur la biologie de la SLA

« Nous devons comprendre les mécanismes fondamentaux et la biologie cellulaire sous-jacente afin de pouvoir créer de bons traitements, conçue de façon rationnelle. » – D^re Christine Vande Velde

Il y a plus de 10 ans, le laboratoire de D^re Vande Velde est tombé sur quelque chose d’intéressant : une protéine isoforme unique appelée hnRNP A1B (ou A1B en abrégé) qui se trouve principalement dans les motoneurones du système nerveux central.

En tant que chercheuse dans le domaine de la SLA, cela a suscité son intérêt, car la dégénérescence des motoneurones est la caractéristique principale de la maladie. Il est essentiel de comprendre la biologie unique de ces cellules pour pouvoir un jour développer des traitements efficaces.

Grâce à une bourse de découverte de la Société canadienne de la SLA et de Brain Canada, D^re Vande Velde et ses collaborateurs rassemblent des années de découvertes fortuites pour mieux comprendre la fonction – ou le dysfonctionnement – d’A1B dans le fonctionnement des motoneurones afin que les chercheurs puissent comprendre cette maladie débilitante.

Tirer parti d’une décennie de découvertes

Cette découverte fondamentale a eu lieu en 2011, « et elle continue à produire des résultats depuis », affirme la Dre Vande Velde. « J’ai eu l’intuition qu’on tenait quelque chose d’important. » Après une décennie de travail acharné à étudier la protéine, les pièces s’assemblent.

Les chercheurs savent depuis un certain temps que les modifications de TDP-43, une protéine de liaison à l’ARN qui vit habituellement dans le noyau d’une cellule, constituent une pièce essentielle du puzzle biologique de la SLA.

Des travaux précédents du laboratoire de D^re Vande Velde ont révélé que TDP-43 joue un rôle dans la régulation de l’épissage d’un gène appelé HNRNPA1. Selon la façon dont le code HNRNPA1 est lu dans une cellule, deux formes différentes de la protéine peuvent être créées : hnRNP A1 et hnRNP A1B (une forme allongée). Les deux formes de la protéine jouent probablement un rôle dans le déplacement de l’ARN (les « messagers » de notre cellule) à travers un motoneurone entier – une tâche énorme, car les motoneurones s’étendent du système nerveux central jusqu’aux extrémités de nos doigts et de nos orteils.

« Nous avons creusé le sujet, et il y a très peu de recherches sur l’A1B », souligne D^re Vande Velde. C’était le temps de se mettre au travail.

A1B : L’isoforme Boucle d’or

Depuis lors, D^re Vande Velde a appris que lorsque TDP-43 est réduite, on commence à voir davantage de la forme alternative A1B de la protéine dans les motoneurones. Cela a conduit à la question suivante : que se passe-t-il lorsque le ratio entre l’A1B et sa forme normale n’est pas respecté?

De l’autre côté de son laboratoire, les scientifiques se penchent sur des questions liées au stress cellulaire. Ils ont vite compris que lorsque les motoneurones sont stressés, le ratio entre la protéine normale et la forme alternative A1B change.

« Nous voyons A1B un peu comme Boucle d’or. On ne peut pas en avoir trop et on ne peut pas ne pas en avoir assez », explique D^re Vande Velde.

Toutes ces connaissances connexes constituent le fondement des questions que D^re Vande Velde pose avec l’aide de la bourse de découverte : quelle est la fonction principale d’A1B? Qu’arrive-t-il aux cellules lorsqu’il y a trop d’A1B? Quelle est la place du stress cellulaire dans tout cela? Les réponses à certaines de ces questions sont essentielles pour comprendre le tableau biologique général de la SLA.

« Il s’agit d’une biologie incroyablement complexe, de sorte que chaque petit gain de compréhension nous aide à obtenir une image plus complète qui nous permettra éventuellement d’identifier une cible thérapeutique pour la SLA », affirme le Dr David Taylor, vice-président de la recherche à la Société canadienne de la SLA. « Si nous comprenons pourquoi un élément devient toxique, nous pourrons peut-être intervenir de manière thérapeutique et ralentir la progression de la dégénérescence des motoneurones. »

« La chance ne sourit qu’aux esprits bien préparés »

« Dans mon labo, on lit beaucoup », nous confie D^re Vande Velde. Elle et ses collègues étudient régulièrement la façon dont les connaissances des mécanismes cellulaires en cause dans d’autres maladies pourraient être appliquées à leurs recherches sur la SLA. Cette ouverture d’esprit apporte de nouvelles idées pour leurs propres questions de recherche sur la SLA.

Sa citation préférée lui vient de ses études doctorales : « La chance ne sourit qu’aux esprits bien préparés. » Et ça paraît. Bon nombre des questions qu’elle et ses collaborateurs se posent grâce à cette bourse de découverte sont alimentées par des liens « fortuits » qu’elle et son équipe ont établis au fil des ans et qui ont fait le pont entre leurs lectures fertiles et leurs propres recherches.

Cette ouverture aux idées nouvelles s’ajoute à un solide esprit de collaboration. Pour ce projet, D^re Vande Velde travaille avec D^re Marlene Oeffinger, biochimiste à l’Institut de recherches cliniques de Montréal, une filiale de l’Université de Montréal.

« D^re Oeffinger nous aide sur le plan de la méthodologie, en déterminant comment aborder certaines des questions que nous nous posons », déclare D^re Vande Velde. « Elle est une chercheuse exceptionnelle qui nous aidera à déterminer avec quoi cette protéine unique pourrait interagir dans le neurone. C’est pour ça que j’adore la collaboration. Je ne sais tout simplement pas tout faire. »

Une communauté qui se surpasse

D^re Vande Velde indique que la motivation pour ses recherches va au-delà de l’amour de la science.

Elle est particulièrement inspirée par la communauté des patients atteints de SLA et des familles qu’elle a rencontrés au fil des ans. « Je tiens à exprimer ma gratitude aux familles qui ont consacré de leur temps à la collecte de fonds et à la sensibilisation à la recherche sur la SLA. La communauté de la SLA se surpasse continuellement », nous confie-t-elle.

Un financement qui fait la différence

Depuis 2014, le partenariat composé de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada a permis d’investir plus de 24 millions de dollars dans des recherches de pointe qui ont permis de mieux comprendre la SLA. Le programme de bourses de découverte est conçu pour stimuler l’innovation qui accélérera notre compréhension de la SLA, afin d’identifier les voies menant à des thérapies futures et à des soins optimisés pour améliorer la qualité de vie des personnes et des familles vivant avec cette maladie dévastatrice. En 2022, neuf projets retenus dans le cadre du programme de bourses de découverte 2021 recevront 1,125 million.

« Après huit ans de collaboration, nous avons pu investir beaucoup dans la recherche sur la SLA », affirme D^re Catherine Ferland, cheffe de la recherche et des programmes à Brain Canada. « Ce partenariat profite à la fois aux chercheurs et aux personnes atteintes de SLA, et nous constatons déjà les retombées de ces investissements. »

Le programme de bourses de découverte est rendu possible grâce au soutien financier de Santé Canada, par l’intermédiaire du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, une entente novatrice entre le gouvernement du Canada (par l’intermédiaire de Santé Canada) et la Fondation Brain Canada, et grâce à la générosité des sociétés provinciales de la SLA, des donateurs de la Société canadienne de la SLA et des efforts de la communauté, y compris 40 % des recettes nettes de la Marche pour vaincre la SLA.

En savoir plus

• Brain Canada: Financer l’excellence au quotidien
• Société canadienne de la SLA: recherche et défense des intérêts des patients pour un avenir sans SLA
• Tous les lauréats des bourses de découverte 2021

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